Hématologie & Médecine interne & Médecine de famille
Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) — favisme
Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est l'enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente au monde, touchant environ 400 millions de personnes — soit 4,9 % de la population mondiale. L'enzyme G6PD est le catalyseur de la première réaction de la voie des pentoses phosphates (voie des hexoses monophosphates), convertissant le glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconolactone avec production concomitante de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit). Le NADPH est le principal agent réducteur érythrocytaire — il maintient le glutathion sous sa forme réduite (GSH) via la glutathion réductase — protégeant ainsi l'hémoglobine et les membranes érythrocytaires contre les dommages oxydatifs. En l'absence de G6PD fonctionnelle, les érythrocytes sont extrêmement vulnérables au stress oxydatif : l'hémoglobine s'oxyde en méthémoglobine puis précipite en corps de Heinz (agrégats intracytoplasmiques visibles à la coloration au cristal violet), entraînant une hémolyse intravasculaire et extravasculaire lors d'exposition à des agents oxydants. La transmission est récessive liée à l'X (gène G6PD sur le chromosome Xq28) — les hommes hémizygotes sont uniformément affectés par la mutation, tandis que les femmes hétérozygotes présentent une expression phénotypique variable selon l'inactivation aléatoire du chromosome X (lyonisation) — certaines femmes hétérozygotes peuvent être cliniquement aussi sévèrement atteintes que les hommes si l'inactivation est défavorable. La distribution géographique du déficit en G6PD suit étroitement celle du paludisme historique : Afrique subsaharienne (prévalence 5–25 % dans certaines régions), bassin méditerranéen (Sardaigne — Grèce — Moyen-Orient), Asie du Sud-Est, Inde — une protection partielle contre le Plasmodium falciparum par les érythrocytes déficients en G6PD explique cet avantage sélectif. Au Québec, le déficit en G6PD est rencontré surtout dans les populations issues de ces régions endémiques. L'Organisation mondiale de la santé classe les variants de G6PD en cinq classes selon l'activité résiduelle et la sévérité clinique — les variants les plus sévères (classe I — G6PD Méditerranéenne, Canton, Mahidol) provoquent une anémie hémolytique chronique, tandis que les variants les plus fréquents (classe II–III — G6PD A-, G6PD Méditerranéen de type B) ne causent des épisodes hémolytiques qu'en réponse à des déclencheurs spécifiques.
Physiopathologie et variants cliniques
- Voie des pentoses phosphates et rôle du NADPH : G6PD catalyse le glucose-6-phosphate → 6-phosphogluconolactone + NADPH ; le NADPH réduit le glutathion oxydé (GSSG → GSH via glutathion réductase) ; le GSH neutralise les radicaux libres et les peroxydes → protection érythrocytaire ; en l'absence de G6PD, le stress oxydatif (médicaments, infections, fèves) entraîne l'oxydation de l'hémoglobine → méthémoglobine → hémichromes → corps de Heinz → rigidification de la membrane → destruction des érythrocytes par la rate (hémolyse extravasculaire) + hémolyse intravasculaire avec libération d'hémoglobine libre → hémoglobinurie (urines rouge-brun foncé)
- Classes OMS des variants G6PD : classe I — activité résiduelle <10 % + anémie hémolytique non sphérocytaire chronique (AHNSC) — variants rares sévères (G6PD Hektoen, G6PD Canton sévère) ; classe II — activité résiduelle <10 % sans hémolyse chronique — épisodes aigus sévères (G6PD Méditerranéen — prédominant en Europe du Sud, Moyen-Orient — très sensible aux fèves et aux médicaments) ; classe III — activité résiduelle 10–60 % — épisodes hémolytiques modérés (G6PD A- — prévalent en Afrique subsaharienne et chez les Afro-Américains — hémolyse auto-limitée car les réticulocytes jeunes ont une activité G6PD résiduelle plus élevée) ; classe IV — activité normale (variantes polymorphes sans signification clinique) ; classe V — activité augmentée
- G6PD A- (variant africain — classe III) : mutation p.Val68Met + p.Asn126Asp sur le chromosome X — activité résiduelle 5–15 % dans les érythrocytes âgés (mais normale dans les réticulocytes jeunes) — prévalence 10–15 % des hommes d'origine africaine sub-saharienne — hémolyse auto-limitée lors des crises (les réticulocytes jeunes produits compensent partiellement) — favisme exceptionnel dans ce variant
- G6PD Méditerranéen (variant B-, classe II) : mutation p.Ser218Phe — activité résiduelle <1–5 % dans tous les érythrocytes y compris les réticulocytes — crises hémolytiques sévères, prolongées — favisme fréquent et sévère — prévalent en Sardaigne (7–35 %), Grèce, Moyen-Orient, Maghreb
- Favisme : terme désignant spécifiquement la crise hémolytique aiguë déclenchée par l'ingestion de fèves (Vicia faba) — les fèves contiennent de la vicine et de la convicine, précurseurs d'oxydants puissants (divicine et isouramil) ; le favisme est plus fréquent chez les enfants et dans le variant G6PD Méditerranéen ; la cuisson des fèves réduit partiellement mais n'élimine pas le risque
Présentation clinique et déclencheurs
| Situation / Déclencheur | Mécanisme et présentation clinique | Délai, sévérité et conduite à tenir |
|---|---|---|
| Crise hémolytique aiguë médicamenteuse Médicaments oxydants — liste critique |
Les médicaments oxydants dépassent la capacité de réduction du NADPH résiduel → oxydation de l'hémoglobine → corps de Heinz → hémolyse intravasculaire et splénique ; symptômes : 24–72h après la prise → fatigue brutale, pâleur, ictère scléral (bilirubine non conjuguée élevée), urines rouge-brun foncé (hémoglobinurie), douleurs lombaires ou abdominales, tachycardie, dyspnée (anémie aiguë) ; médicaments à risque élevé confirmé : primaquine (antipaludéen — déclencheur classique de référence) ; dapsone (traitement de la lèpre, PCP) ; rasburicase (urate oxydase — CI absolue G6PD) ; bleu de méthylène (CI absolue) ; nitrofurantoïne (Macrobid) ; phénazone ; sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim — risque modéré — acceptable dans certains variants si nécessaire) ; aspirine à forte dose (>2 g/jour — faible risque) ; quinine / quinidine ; chloroquine (à hautes doses) | Délai de déclenchement : 24–72h après la prise du médicament oxydant ; la crise est auto-limitée dans le variant G6PD A- (les réticulocytes jeunes ont plus de G6PD résiduelle → compensation progressive en 7–10 jours) — mais peut être sévère et prolongée dans le variant Méditerranéen (classe II) où même les réticulocytes sont déficients ; arrêt immédiat du médicament déclencheur → traitement de soutien ± transfusion si Hb <7–8 g/dL + instabilité hémodynamique |
| Favisme — ingestion de fèves Vicia faba — vicine et convicine |
Vicine et convicine (glucosides des fèves) → hydrolyse intestinale → divicine et isouramil (oxydants puissants) → déplétion rapide du GSH érythrocytaire → hémolyse aiguë massive ; la crise de favisme est typiquement plus rapide et plus sévère que la crise médicamenteuse : délai de déclenchement 2–48h après ingestion ; tableau clinique souvent dramatique chez l'enfant : hémoglobinurie franche (urines noires « port-wine ») + ictère intense + anémie aiguë profonde (Hb peut chuter à 4–6 g/dL) + insuffisance rénale aiguë (hémoglobine libre néphrotoxique) ; le lait maternel d'une mère déficiente en G6PD ayant consommé des fèves peut déclencher une hémolyse chez un nourrisson G6PD déficient | Surtout dans le variant G6PD Méditerranéen (classe II) — rare dans le variant A- africain ; éviction totale et définitive des fèves (fraîches, surgelées, en conserve, farine de fèves) ; hospitalisation quasi systématique pour le favisme (surveillance rénale, transfusion souvent nécessaire) ; informer également sur les produits dérivés (houmous partiellement — surtout si fèves ajoutées — félafel traditionnel) |
| Infections et stress oxydatif infectieux Déclencheur le plus fréquent en pratique |
Les infections bactériennes et virales sont en réalité le déclencheur le plus fréquent des crises hémolytiques G6PD en clinique (plus que les médicaments chez les patients hémizygotes) ; les polynucléaires neutrophiles activés lors de l'infection génèrent d'importantes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (superoxyde, peroxyde d'hydrogène) qui débordent la capacité de protection des érythrocytes déficients en G6PD ; infections fréquemment impliquées : hépatites virales A et B ; pneumonie bactérienne ; paludisme (la parasitémie elle-même génère un stress oxydatif intense) ; fièvre typhoïde ; COVID-19 (signal signalé dans plusieurs cohortes) | La fièvre elle-même aggrave le stress oxydatif érythrocytaire ; prise en charge de l'infection sous-jacente en priorité (antibiothérapie ciblée si bactérienne — éviter les antibiotiques G6PD-dangereux si possible) ; surveiller l'hémogramme + bilirubine + LDH + haptoglobine pendant et après l'épisode infectieux chez un patient G6PD connu |
| Ictère néonatal à G6PD Nourrissons déficients en G6PD |
Le déficit en G6PD est une cause importante d'ictère néonatal sévère — la 2e cause d'ictère néonatal nécessitant une exsanguino-transfusion dans les pays endémiques ; mécanisme : hémolyse + déficit en glucuronosyltransférase hépatique (immaturité hépatique néonatale) → accumulation de bilirubine non conjuguée → risque d'ictère nucléaire (kernictère) si bilirubine non traitée ; aggravé par : exposition à la naphtalène (boules antimites — utilisation courante dans certaines cultures — CI absolue G6PD) ; application de henné sur la peau du nourrisson (contient des naphthols oxydants) ; administration de vitamine K₁ synthetic (phytoménadione — faible risque) vs vitamine K₃ synthétique (ménadione — CI — non utilisée en obstétrique moderne) | Dépistage néonatal universel de la G6PD non systématique au Québec (contrairement à certains pays — Singapour, Grèce, Sardaigne — dépistage obligatoire) ; en pratique : dépister si origine à risque (Afrique, Asie, Méditerranée) + ictère néonatal inhabituel ou précoce ; traitement de l'ictère néonatal : photothérapie intensive (bililanterne) ± exsanguino-transfusion si bilirubine critique selon les courbes Bhutani ; éviction stricte des déclencheurs (naphtalène, henné) |
| Anémie hémolytique chronique non sphérocytaire (AHNSC) Variants sévères de classe I — rares |
Les variants G6PD de classe I (activité résiduelle <10 % y compris dans les réticulocytes) entraînent une hémolyse chronique permanente, même en l'absence de tout déclencheur exogène ; tableau : anémie hémolytique chronique de sévérité variable (Hb 8–11 g/dL habituellement), splénomégalie progressive, lithiase biliaire pigmentaire précoce (calculs de bilirubinate de calcium liés à l'hémolyse chronique), crises d'aggravation aiguë lors des infections ou des médicaments oxydants | Prise en charge similaire à celle des autres anémies hémolytiques chroniques : acide folique 5 mg/jour (supplémentation pour compenser la demande érythropoïétique accrue) ; surveillance régulière de l'hémogramme, bilirubine, LDH, ferritine (surcharge en fer possible à long terme si transfusions répétées) ; splénectomie discutée si hémolyse très sévère nécessitant des transfusions fréquentes (efficacité partielle) ; cholécystectomie si lithiase biliaire symptomatique |
Diagnostic biologique
- Dosage quantitatif de l'activité G6PD (spectrophotométrie — méthode de référence) : mesure de la production de NADPH par les érythrocytes in vitro (réduction du NADP⁺ en NADPH — absorbance à 340 nm) ; valeurs normales : 7–20 UI/g Hb (variable selon les laboratoires et la méthode) ; valeurs dans le déficit : classe I (<10 % de la normale) ; classe II (10–30 %) ; classe III (30–60 %) ; attention : faux négatifs fréquents si dosé pendant ou immédiatement après une crise hémolytique (les érythrocytes âgés déficients ont été détruits → les réticulocytes jeunes présents en abondance ont une activité G6PD élevée même en cas de variant A- → activité apparemment normale) — attendre 3–4 mois après la crise (renouvellement complet du parc érythrocytaire) pour un dosage fiable
- Test de dépistage qualitatif (test au bleu de crésyl brillant — test au fluorescent spot test) : détection semi-quantitative rapide de l'activité G6PD — moins sensible que le dosage quantitatif mais accessible dans les laboratoires de routine ; le spot test (test fluorescent de Beutler) visualise la production de NADPH par fluorescence UV — absence de fluorescence = déficit en G6PD ; sensibilité 94 %, spécificité 98 % pour la détection des hommes hémizygotes — moins fiable pour détecter les femmes hétérozygotes
- Hémogramme lors d'une crise hémolytique aiguë : anémie normocytaire normo- ou hyperchrome (Hb 6–10 g/dL selon la sévérité) ; réticulocytose élevée (5–15 %) ; corps de Heinz visibles à la coloration au cristal violet (agrégats intracytoplasmiques d'hémoglobine oxydée) ; cellules en « bite cells » ou « blister cells » (érythrocytes avec vacuoles périphériques — phagocytose des corps de Heinz par les macrophages spléniques) ; bilirubine non conjuguée élevée ; LDH très élevée (marqueur d'hémolyse intravasculaire) ; haptoglobine effondrée (haptoglobine neutralise l'hémoglobine libre circulante — épuisée lors de l'hémolyse massive) ; hémoglobinurie (hémoglobine libre dans les urines — bandelette urinaire positive pour le « sang » sans hématies microscopiques)
- Analyse génétique moléculaire (séquençage du gène G6PD — Xq28) : indiquée pour identifier le variant spécifique, confirmer le diagnostic chez les femmes hétérozygotes à dosage équivoque, et dans le cadre du conseil génétique familial ; plus de 200 variants pathogènes identifiés
ℹ️
La rasburicase (Fasturtec) — urate oxydase recombinante utilisée pour prévenir ou traiter le syndrome de lyse tumorale — est absolument contre-indiquée chez les patients déficients en G6PD. Elle génère du peroxyde d'hydrogène lors de la catalyse de l'acide urique en allantoïne — ce puissant oxydant provoque une hémolyse fulminante, souvent mortelle, chez les patients déficients en G6PD. De même, le bleu de méthylène (utilisé pour traiter la méthémoglobinémie) est paradoxalement contre-indiqué dans la méthémoglobinémie due au G6PD : pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, le bleu de méthylène requiert justement le NADPH produit par la G6PD — son administration est donc inefficace et aggrave l'hémolyse. En cas de méthémoglobinémie sévère chez un patient G6PD déficient : l'acide ascorbique (vitamine C à forte dose IV) et l'échange transfusionnel sont les alternatives thérapeutiques.
Crise hémolytique aiguë — Urgence médicale
Composez le 911 ou rendez-vous immédiatement à l'urgence si un patient G6PD déficient présente : urines rouge-brun foncé ou noires (hémoglobinurie) ; pâleur intense et rapide avec tachycardie et dyspnée (anémie aiguë sévère) ; ictère intense d'apparition brutale ; douleurs lombaires ou abdominales sévères associées à une faiblesse extrême. Ces signes indiquent une hémolyse intravasculaire massive nécessitant une évaluation urgente, une réhydratation agressive (protection rénale contre l'hémoglobine libre néphrotoxique), et éventuellement une transfusion érythrocytaire si Hb <7 g/dL ou instabilité hémodynamique. Arrêt immédiat du médicament ou de l'aliment déclencheur en attendant les secours.
Chez le nourrisson déficient en G6PD présentant un ictère intense et rapide dans les premiers jours de vie : urgence de photothérapie intensive pour prévenir l'ictère nucléaire (kernictère) — atteinte irréversible des noyaux gris centraux par la bilirubine.
Consulter à Clinique Omicron
Les médecins de Clinique Omicron réalisent le bilan diagnostique du déficit en G6PD (dosage enzymatique quantitatif, hémogramme, bilan d'hémolyse), coordonnent la prise en charge des crises hémolytiques aiguës, et assurent l'éducation thérapeutique des patients — remise de la liste des médicaments et aliments à éviter, conseil génétique familial, et surveillance des porteurs asymptomatiques. Des consultations sont disponibles dans nos points de service au Québec ainsi qu'en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé qualifié. Tout patient déficient en G6PD doit informer tous ses professionnels de santé de ce diagnostic avant toute prescription médicamenteuse.
Clinique Omicron
Besoin de consulter un médecin ?
Prise en charge en 24-48h. En clinique ou en télémédecine, partout au Québec.
Reçus pour assurances. 7j/7. Sans médecin de famille requis.