Endocrinologie & Médecine interne
Syndrome de Cushing — Maladie de Cushing
Le syndrome de Cushing désigne l'ensemble des manifestations cliniques et métaboliques résultant d'une exposition chronique et excessive aux glucocorticoïdes — qu'il s'agisse d'une production endogène excessive de cortisol ou, beaucoup plus fréquemment en pratique, d'une administration prolongée de corticoïdes exogènes (forme iatrogène). L'hypercortisolisme endogène est une maladie rare — sa prévalence est estimée à 40–50 cas par million d'habitants, avec une incidence annuelle de 2–3 nouveaux cas par million. La forme la plus fréquente de Cushing endogène est la maladie de Cushing au sens strict — définie spécifiquement par un adénome hypophysaire corticotrope (microadénome dans 80–90 % des cas) sécrétant de l'ACTH de façon autonome et partiellement insensible au rétrocontrôle négatif du cortisol — qui représente 65–70 % de tous les Cushing endogènes. Les tumeurs surrénaliennes autonomes (adénome cortical, carcinome corticosurrénalien, hyperplasie bilatérale) représentent 15–20 % des cas, et la sécrétion ectopique d'ACTH par une tumeur non hypophysaire (carcinoïde bronchique, phéochromocytome, carcinome thyroïdien médullaire, cancer à petites cellules du poumon) 10–15 % des cas. La distinction entre ces trois étiologies est un défi diagnostique majeur — elle conditionne entièrement la stratégie thérapeutique, et certains tests de localisation (notamment le cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs) ne sont disponibles que dans un petit nombre de centres spécialisés au Canada. Sans traitement, le syndrome de Cushing est associé à une mortalité significativement augmentée par complications cardiovasculaires, infectieuses et ostéoporotiques — le traitement efficace normalise le risque cardiovasculaire à long terme.
Causes et classification
| Étiologie | Fréquence | Caractéristiques |
|---|---|---|
| Cushing iatrogène (exogène) | De loin la plus fréquente | Administration prolongée de corticoïdes systémiques (prednisone, méthylprednisolone, dexaméthasone) → suppression de l'axe HHS → ACTH basse → atrophie surrénalienne bilatérale ; aussi avec corticoïdes inhalés à haute dose, nasaux, cutanés, intra-articulaires répétés, préparations traditionnelles/non étiquetées ; ACTH effondrée, cortisol basal bas ; risque d'insuffisance surrénale au sevrage |
| Maladie de Cushing (adénome hypophysaire corticotrope) | 65–70 % des Cushing endogènes |
Adénome corticotrope hypophysaire (microadénome <10 mm dans 80–90 % — souvent non visible à l'IRM standard) sécrétant l'ACTH de façon autonome ; prédominance féminine (8:1) ; âge 20–50 ans ; ACTH normale ou élevée ; fréin à la dexaméthasone 8 mg positif (freination partielle ≥ 50 % dans 80–90 % des cas) ; cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (BIPSS) — gold standard de localisation centrale |
| Adénome cortical surrénalien | 10–15 % | Tumeur bénigne unilatérale de la zone fasciculée — autonomie de sécrétion du cortisol → suppression de l'ACTH ; souvent découverte fortuite (incidentalome surrénalien) ; scanner surrénalien : <3 cm, homogène, densité <10 UH (adénome riche en lipides) ; curiethérapie (NP-59 scintigraphie) : captation unilatérale ; ACTH effondrée ; traitement : surrénalectomie laparoscopique unilatérale |
| Carcinome corticosurrénalien (ACC) | 5–8 % | Tumeur maligne rare (>4–6 cm, hétérogène, calcifications, nécrose, extensions vasculaires au scanner) ; Cushing souvent sévère et rapidement évolutif ; hypersécrétion mixte fréquente (cortisol + androgènes + aldostérone) → virilisation chez la femme, hypokaliémie ; ACTH basse ; pronostic sombre (survie 5 ans 40–50 %) ; traitement : surrénalectomie ± mitotane (adrénolytique) |
| Sécrétion ectopique d'ACTH | 10–15 % | Tumeurs neuroendocrines non hypophysaires sécrétant l'ACTH de façon autonome — carcinoïde bronchique (la plus fréquente — 45 %, souvent occulte), cancer à petites cellules du poumon (CPPC — Cushing sévère, rapidement fatal), thymus, pancréas, phéochromocytome, médullosurrénale ; ACTH très élevée (souvent >200 pg/mL) ; hypokaliémie profonde et hypernatrémie fréquentes (effet minéralocorticoïde à haute concentration de cortisol) ; pigmentation cutanée (MSH) ; pas de freination à 8 mg de déxa ; TEP 68Ga-DOTATATE ou scintigraphie pour localiser la tumeur ectopique |
| Hyperplasie surrénalienne bilatérale macronodulaire (PBMAH) | 2–3 % | Mutations germinales ARMC5 (50 % des PBMAH familiales), GNAS, KDM1A → hyperplasie bilatérale avec macronodules multiples → sécrétion autonome de cortisol ; ACTH très basse ou indétectable ; scanner : grosses surrénales bilatérales nodulaires ; traitement : surrénalectomie bilatérale ou médicaments inhibiteurs de la stéroïdogenèse selon la sévérité ; dépistage familial des mutations ARMC5 |
| Hyperplasie micronodulaire pigmentée (PPNAD) | <1 % | Maladie autosomique dominante — mutations PRKAR1A (gène de la sous-unité régulatrice de la PKA) → syndrome de Carney (PPNAD + myxomes cardiaques + lentiginoses + tumeurs des cellules de Sertoli) ; Cushing cyclique ou paradoxalement aggravé par la déxaméthasone (test paradoxal) ; scanner surrénalien : glandes de taille normale ou modérément augmentées avec micronodules ; traitement : surrénalectomie bilatérale |
Signes cliniques
- Signes hautement discriminants (forte valeur prédictive positive) : vergetures pourpres larges (>1 cm) sur l'abdomen, les flancs, les seins et les cuisses — la largeur et la couleur pourpre (vs les vergetures blanches-rosées de l'obésité ou de la grossesse) sont très évocatrices ; amyotrophie proximale des membres inférieurs (signe clinique très discriminant — difficulté à se lever d'une chaise sans utiliser les bras, signe du tabouret) ; pleurhorragie (ecchymoses spontanées ou au moindre traumatisme — fragilité capillaire) ; érythrose faciale avec peau fine et transparente
- Signes fréquents mais peu spécifiques : obésité facio-tronculaire — visage lunaire (arrondi), bosse de bison (dépôt adipeux inter-scapulaire), obésité abdominale avec membres grêles ; hypertension artérielle (60–80 % des cas — rétention sodée + potentialisation des catécholamines) ; diabète ou intolérance au glucose (néoglucogenèse hépatique + insulinorésistance) ; ostéoporose et fractures de fragilité (vertèbres, côtes — catabolisme osseux direct par le cortisol) ; troubles menstruels (oligoménorrhée, aménorrhée), hirsutisme et acné chez la femme ; dysfonction érectile chez l'homme ; dépression, labilité émotionnelle, troubles de la mémoire et de la concentration, insomnie ; infections récurrentes (immunosuppression)
- Signes biologiques caractéristiques : hyperleucocytose avec neutrophilie, lymphopénie et éosinopénie (action des corticoïdes sur la margination des leucocytes) ; hyperglycémie ; hypokaliémie (surtout dans les sécrétions ectopiques d'ACTH à taux très élevé — effet minéralocorticoïde du cortisol) ; alcalose métabolique ; élévation modérée de la PA, polyglobulie (stimulation érythropoïèse)
- Incidentalome surrénalien avec Cushing infraclinique (subclinique) : découverte fortuite d'une tumeur surrénalienne à l'imagerie chez un patient sans signe clinique évident de Cushing — bilan hormonal révélant une autonomie partielle de sécrétion du cortisol (DST 1 mg non freiné : cortisol >138 nmol/L) ; prévalence 20–30 % des incidentalomes surrénaliens ; risque accru de diabète, HTA, ostéoporose, complications cardiovasculaires — surrénalectomie discutée selon l'âge, les comorbidités et le degré d'autonomie
Démarche diagnostique — algorithme en 3 étapes
- Étape 1 — Confirmer l'hypercortisolisme (dépistage) : au moins 2 tests positifs parmi les 3 tests recommandés par l'Endocrine Society (Nieman 2008, Fleseriu 2022) — cortisol salivaire nocturne à minuit sur 2 nuits (seuil selon laboratoire — sensibilité 92–100 %, test le plus pratique en ambulatoire) ; cortisol libre urinaire des 24h sur 2 collectes (>LSN — valider la collecte par la créatinurie) ; test de freination à 1 mg de dexaméthasone (DST 1 mg — 1 mg per os à 23h → cortisol sérique à 8h — positif si >50 nmol/L) ; la confirmation requiert 2 tests concordants positifs avant d'aller plus loin
- Étape 2 — Déterminer si l'hypercortisolisme est ACTH-dépendant ou ACTH-indépendant : dosage de l'ACTH plasmatique à 8h (plasma EDTA réfrigéré, centrifugation immédiate) — ACTH <2 pmol/L (10 pg/mL) → Cushing ACTH-indépendant (tumeur surrénalienne autonome) → scanner surrénalien ; ACTH ≥2 pmol/L (normale ou élevée) → Cushing ACTH-dépendant → étape de localisation centrale vs ectopique
- Étape 3 — Localiser la source d'ACTH (si ACTH-dépendant) : IRM hypophysaire avec gadolinium (séquences dynamiques à 3 Tesla) — microadénome visible dans 60 % des cas seulement (40 % des adénomes corticotropes sont non visualisés) ; test de freination à 8 mg de dexaméthasone (0,5 mg toutes les 6h × 48h ou dose unique 8 mg à 23h → cortisol à 8h) — freination ≥50 % évocatrice de maladie de Cushing hypophysaire (sensibilité 78 %, spécificité 75 % — valeur limitée) ; cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs (BIPSS) — gold standard absolu pour distinguer maladie de Cushing (source centrale) de la sécrétion ectopique d'ACTH — gradient central/périphérique ACTH ≥2 basal ou ≥3 après stimulation CRH 100 µg IV confirme la source hypophysaire (sensibilité 94 %, spécificité 95 %) ; disponible au Québec au CHU de Montréal et au CHU de Québec ; imagerie du corps entier pour chercher une tumeur ectopique d'ACTH si BIPSS non latéralisant : scanner thoraco-abdomino-pelvien, TEP 68Ga-DOTATATE (carcinoïdes bronchiques SSTR2+), IRM thoracique
⚠️
Le pseudo-Cushing est un hypercortisolisme fonctionnel non tumoral qui peut mimer biochimiquement un vrai syndrome de Cushing — il est observé dans l'obésité morbide, la dépression sévère, l'alcoolisme chronique actif, le stress physique intense et la grossesse. Le CLU peut être modérément élevé (1–3× LSN) et le DST 1 mg parfois non freiné. Le test de CRH après préparation par dexaméthasone (test combiné déxa-CRH) aide à différencier le pseudo-Cushing (cortisol <38 nmol/L 15 min après CRH IV) du vrai Cushing (cortisol >38 nmol/L). L'arrêt de l'alcool ou le traitement de la dépression normalise le bilan dans le pseudo-Cushing — à réévaluer à distance.
Traitement selon l'étiologie
| Étiologie | Traitement de référence et alternatives |
|---|---|
| Maladie de Cushing (adénome hypophysaire) | Chirurgie transsphénoïdale endoscopique ou microchirurgicale — traitement de première ligne ; taux de rémission 70–90 % si microadénome visualisé et chirurgien expert (centre de référence) ; 40–60 % si adénome non visualisé à l'IRM (exploration chirurgicale systématique de l'hypophyse) ; rémission définie par cortisol sérique <50 nmol/L dans les 24–48h post-op (effondrement du cortisol par atrophie de la surrénale controlatérale) → substitution hydrocortisone obligatoire en post-op 6–18 mois ; récidive dans 15–20 % des cas à 10 ans → IRM de contrôle à 3 mois puis annuelle ; radiothérapie stéréotaxique (Gamma Knife — radiochirurgie) si persistance ou récidive après une ou deux chirurgies : rémission 60–80 % à 5–10 ans, délai d'action 2–5 ans, risque d'hypopituitarisme 20–50 % ; traitement médical en attente chirurgicale, en préparation préopératoire ou si chirurgie refusée/impossible |
| Adénome cortical surrénalien | Surrénalectomie laparoscopique unilatérale — traitement curatif dans >95 % des cas ; substitution hydrocortisone obligatoire en post-op (insuffisance surrénale controlatérale par atrophie — axe HHS supprimé par l'hypercortisolisme chronique) — durée 6 à 18 mois selon la vitesse de récupération de l'axe (évaluation par test Synacthen) ; surveillance oncologique annuelle (scanner surrénalien controlatéral) |
| Carcinome corticosurrénalien (ACC) | Surrénalectomie ouverte (laparotomie — exérèse en bloc avec marges) — traitement principal ; mitotane (o,p'-DDD — adrénolytique, inhibiteur de la stéroïdogenèse) post-opératoire systématique si Ki-67 >10 % ou stade III–IV — taux cibles mitotane : 14–20 mg/L ; chimiothérapie (EDP-M — étoposide, doxorubicine, cisplatine + mitotane) si métastatique (FIRM-ACT trial) ; pronostic : survie globale à 5 ans 40–50 % tous stades confondus, 15–25 % stade IV |
| Sécrétion ectopique d'ACTH | Résection de la tumeur primitive si localisée et opérable (carcinoïde bronchique — résection curative possible) ; surrénalectomie bilatérale si tumeur ectopique non localisée ou inopérable avec Cushing sévère mettant en jeu le pronostic vital (hypokaliémie réfractaire, infections sévères) ; traitement médical en pont : métyrapone, kétoconazole, mitotane, étomidate IV si Cushing sévère fulminant |
| Surrénalectomie bilatérale (toutes étiologies réfractaires) | Dernière ligne si tous les traitements ont échoué — garantit la guérison de l'hypercortisolisme ; substitution hydrocortisone + fludrocortisone à vie (insuffisance surrénale permanente) ; risque de syndrome de Nelson après surrénalectomie bilatérale pour maladie de Cushing : expansion de l'adénome hypophysaire résiduel non freiné par le cortisol → ACTH et MSH très élevées → hyperpigmentation intense et signes compressifs → IRM hypophysaire semestrielle post-bilatérale, irradiation hypophysaire prophylactique discutée |
Traitements médicamenteux de l'hypercortisolisme
- Inhibiteurs de la stéroïdogenèse surrénalienne — utilisés en préparation préopératoire, en attente de l'effet de la radiothérapie ou en traitement palliatif : métyrapone (inhibiteur de la 11β-hydroxylase — 500–6000 mg/jour en 3–4 prises — efficacité rapide en 24–48h, effets indésirables acné et hirsutisme par accumulation de précurseurs androgéniques) ; kétoconazole (inhibiteur multienzyme — 400–1200 mg/jour — hépatotoxique, interactions médicamenteuses CYP3A4 étendues) ; osilodrostat (Isturisa — inhibiteur puissant de la 11β-hydroxylase approuvé FDA/EMA 2020 — 2–30 mg 2×/jour — LINC-3 et LINC-4 trials, normalisation CLU chez 80 % des patients) ; levoketoconazole (Recorlev — énantiomère du kétoconazole — moins hépatotoxique — approuvé FDA 2021) ; mitotane (adrénolytique + inhibiteur stéroïdogenèse — utilisé surtout dans le carcinome)
- Médicaments agissant sur la tumeur hypophysaire (maladie de Cushing) : pasireotide (Signifor — analogue de la somatostatine ciblant préférentiellement les récepteurs SSTR5 des corticotropes — 0,3–0,9 mg SC 2×/jour — normalisation CLU dans 26–34 % des cas à 12 mois — effet secondaire majeur : hyperglycémie dans 70 % des cas par inhibition de la sécrétion d'insuline) ; cabergoline (agoniste dopaminergique — normalisation CLU dans 30–40 % des cas — moins efficace mais bien toléré) ; combinaison pasireotide + cabergoline + kétoconazole — approche de blocage stéroïdogénique en stéplader
- Antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes : mifépristone (Korlym — RU486 — 300–1 200 mg/jour — bloque le récepteur du cortisol en périphérie — efficace sur les signes cliniques mais le cortisol augmente (perte du rétrocontrôle) → monitoring uniquement clinique — approuvé FDA pour le Cushing avec diabète ou intolérance au glucose non contrôlables par la chirurgie)
Cushing sévère — Complications aiguës mettant en jeu le pronostic vital
Composez le 911 ou rendez-vous immédiatement à l'urgence si vous présentez : infections sévères ou sepsis (le Cushing abolit les signes inflammatoires — fièvre et leucocytose peuvent être absents malgré une infection grave) ; thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (risque de TEP multiplié par 10 dans le Cushing non traité — hypercoagulabilité par augmentation des facteurs de coagulation) ; fractures vertébrales aiguës avec douleur dorsale brutale ; hypokaliémie sévère (<2,5 mmol/L) avec arythmie cardiaque (sécrétion ectopique d'ACTH) ; psychose aiguë ou état confusionnel. Après chirurgie de Cushing, une fatigue intense, hypotension ou nausées peuvent signifier une insuffisance surrénale aiguë — ne jamais interrompre l'hydrocortisone sans avis médical.
Consulter à Clinique Omicron
Les médecins de Clinique Omicron évaluent les patients présentant des signes évocateurs d'hypercortisolisme (prise de poids facio-tronculaire, vergetures pourpres, amyotrophie, HTA difficile à contrôler), prescrivent le bilan de dépistage (cortisol salivaire nocturne, CLU 24h, DST 1 mg), et orientent vers le service d'endocrinologie d'un centre universitaire pour la confirmation diagnostique et la prise en charge spécialisée. Des consultations sont disponibles dans nos points de service au Québec ainsi qu'en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé qualifié. Le syndrome de Cushing est une maladie rare et complexe dont le diagnostic et la prise en charge doivent être assurés par un endocrinologue expérimenté en centre spécialisé.
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