Hématologie & Médecine interne & Biologie médicale & Médecine de famille
Macrocytose (VGM élevé)
La macrocytose est définie par une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes au-delà de 100 femtolitres (fL) chez l'adulte — la limite supérieure de la normale variant légèrement selon les laboratoires (96–100 fL). Elle représente une anomalie biologique fréquente, souvent découverte fortuitement sur une NFS (numération formule sanguine), qui peut être isolée (sans anémie associée) ou associée à une anémie macrocytaire. La macrocytose peut être mégaloblastique (anomalie de la synthèse de l'ADN des précurseurs érythroïdes, entraînant un asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique avec des cellules grandes + à noyau immature = mégaloblastes dans la moelle) ou non mégaloblastique (mécanismes variés ne touchant pas directement la synthèse de l'ADN). La distinction entre ces deux formes est cliniquement importante car les causes, les investigations et les traitements diffèrent. Les causes les plus fréquentes en pratique clinique sont : le déficit en vitamine B12 (cobalamine — 1re cause de macrocytose mégaloblastique en dehors de l'alcoolisme) + le déficit en folates (acide folique — 2e cause) + la consommation chronique d'alcool (cause la plus fréquente de macrocytose non mégaloblastique dans les pays occidentaux) + l'hypothyroïdie + les médicaments interférant avec la synthèse de l'ADN (méthotrexate + hydroxyurée + azathioprine + 5-FU + zidovudine). La macrocytose mégaloblastique sévère par déficit en B12 peut provoquer des complications neurologiques irréversibles (sclérose combinée de la moelle) — même en l'absence d'anémie — ce qui justifie un dépistage et une correction rapides.
Physiopathologie, classification et causes principales
- Mécanismes physiopathologiques de la macrocytose et classification : mécanismes de la macrocytose mégaloblastique : déficit en vitamine B12 ou en folates → perturbation de la synthèse du thymidylate monophosphate (TMP) → réduction de la synthèse de l'ADN → asynchronisme nucléocytoplasmique → noyaux immatures dans des cellules au cytoplasme mature → mégaloblastes dans la moelle → érythrocytes macrocytaires dans le sang + corps de Howell-Jolly (fragments de chromatine) + noyaux segmentés dans les polynucléaires neutrophiles (PNN hypersegmentés — un PNN avec ≥5 lobes ou >5 % de PNN avec ≥4 lobes) → pancytopénie si déficit sévère → mécanismes de la macrocytose non mégaloblastique : alcool : toxicité directe de l'éthanol sur les précurseurs érythroïdes + perturbation du métabolisme des folates hépatiques + carence alimentaire en folates → macrocytose par plusieurs mécanismes + hypothyroïdie : mécanisme mal élucidé — réduction de la prolifération des précurseurs + augmentation du cholestérol membranaire des érythrocytes → macrocytose modérée (VGM 100–110 fL) + insuffisance rénale chronique : mécanisme variable → anémie normocytaire ou parfois macrocytaire + maladies hépatiques chroniques : lipides membranaires anormaux → macrocytose par augmentation de la surface membranaire des érythrocytes + réticulocytose : réticulocytes (précurseurs des érythrocytes) sont plus grands que les érythrocytes matures → si réticulocytose importante → augmentation du VGM moyen → myélodysplasie : anomalie de la maturation des précurseurs → macrocytose + cytopénies → blast possibles ; principales causes de macrocytose à connaître par ordre de fréquence clinique en pays développés : alcool chronique (la plus fréquente) → macrocytose modérée VGM 100–115 fL + médicaments (méthotrexate + hydroxyurée + azathioprine + 5-FU + zidovudine + stavudine + lamivudine + les traitements antirétroviraux + valproate + barbituriques + phénytoïne + certains diurétiques) → déficit en vitamine B12 → déficit en folates → hypothyroïdie → maladie hépatique chronique + cirrhose → myélodysplasie → réticulocytose (anémie hémolytique + hémorragie aiguë) → grossesse → âge avancé (macrocytose physiologique modérée)
- Déficit en vitamine B12 et en folates — physiologie et manifestations : vitamine B12 (cobalamine) — physiologie et absorption : apports alimentaires : viandes + poissons + produits laitiers + œufs → végétaliens : apports insuffisants + absorption gastrique : le facteur intrinsèque (FI) produit par les cellules pariétales gastriques se lie à la B12 ingérée → complexe FI-B12 absorbé dans l'iléon terminal → anémie pernicieuse (maladie de Biermer) : cause auto-immune la plus fréquente de carence en B12 → anticorps anti-cellules pariétales + anti-FI → gastrite atrophique → réduction du FI → malabsorption de la B12 → causes de carence en B12 : maladie de Biermer (anémie pernicieuse) + gastrectomie (totale ou subtotale) + résection iléale + maladie de Crohn iléale + pullulation bactérienne (consomment la B12) + végétalisme strict (apports insuffisants) + metformine (réduction de l'absorption de la B12 dans 10–20 % des patients — mécanisme : réduction du transport calcium-dépendant) + réserves hépatiques importantes (2–4 mg = 3–5 ans d'autonomie) → la carence s'installe lentement → symptômes retardés après des années de régime végétalien sans supplémentation → manifestations cliniques de la carence en B12 : hématologiques (macrocytose + anémie mégaloblastique + pancytopénie si sévère) + neurologiques : subacute combined degeneration of the spinal cord (sclérose combinée de la moelle) → démyélinisation des cordons postérieurs + latéraux → paresthésies distales bilatérales + ataxie proprioceptive (test de Romberg) + signe de Lhermitte (décharge électrique à la flexion du cou) + syndrome pyramidal + démence + psychiatriques + ATTENTION : les signes neurologiques peuvent précéder et exister sans anémie + même B12 « normale basse » peut causer une neuropathie → VGM peut être normal si carence discrète → folates — physiologie et absorption : apports alimentaires : légumes verts + légumineuses + fruits + foie → absorption : jéjunum proximal (rapide) → réserves hépatiques : 3–6 mois (bien moins que la B12) → causes de carence en folates : alcoolisme + malnutrition + malabsorption (maladie cœliaque + entérite de Crohn + sprue tropicale) + médicaments (méthotrexate ++ + phénytoine + barbituriques + contraceptifs oraux + triméthoprime) + grossesse + prématurité (besoins accrus) + hémolyse chronique (besoins accrus) + manifestations : hématologiques (identiques à la B12) + ATTENTION : PAS de manifestations neurologiques directes dans la carence en folates — différence fondamentale avec la B12
Diagnostic et traitement de la macrocytose
| Aspect / cause | Bilan, diagnostic et traitement | Références et recommandations |
|---|---|---|
| Bilan diagnostique de la macrocytose NFS frottis — PNN hypersegmentés — réticulocytes — B12 folates sériques — acide méthylmalonique — homocystéine — TSH — bilan hépatique — GGT alcool — myélogramme — LDH bilirubine — test de Schilling — anticorps anti-FI |
Bilan diagnostique de la macrocytose — approche systématique : 1re étape — NFS complète + frottis sanguin expert : VGM élevé (≥100 fL) + morphologie des érythrocytes (macro-ovalocytes = caractéristiques de la mégaloblastose) + PNN hypersegmentés (≥5 lobes dans >5 % des PNN = signe précoce et sensible de mégaloblastose) + réticulocytes (si élevés → hémolyse ou hémorragie) + thrombocytopénie + leucopénie si déficit sévère + LDH + bilirubine indirecte élevées (hémolyse intramédullaire dans la mégaloblastose) → 2e étape — bilan étiologique de 1re ligne : vitamine B12 sérique : normale : 160–950 pg/mL → valeur entre 150–300 pg/mL = zone grise (peut être carencé) → valeur <150 pg/mL = déficit → ATTENTION : la B12 sérique est peu sensible — une B12 « normale basse » (150–300 pg/mL) n'exclut pas le déficit fonctionnel + folates sériques ou érythrocytaires : folates sériques <3–4 ng/mL = déficit → folates érythrocytaires (plus stable — reflet de la carence chronique — moins influencé par les repas récents) → TSH : hypothyroïdie → bilan hépatique : bilan hépatique + GGT (très sensible à l'alcool) → 3e étape — marqueurs fonctionnels (si doute sur la carence en B12 malgré B12 « normale basse ») : homocystéine (Hcy) : augmentée si déficit en B12 + ou en folates → sensible (augmente tôt) → mais peu spécifique (aussi élevée en IRC + hypothyroïdie + tabac) + acide méthylmalonique (AMM) : augmenté UNIQUEMENT si déficit en B12 (marqueur spécifique de la carence en B12 fonctionnelle) → N <0,4 µmol/L → si VGM élevé + B12 normale basse + AMM élevé → carence fonctionnelle en B12 → traiter + 4e étape — si étiologie non identifiée ou suspicion de myélodysplasie : myélogramme → mégaloblastes + anomalies de maturation dans le déficit nutritionnel vs dysplasie trilinéaire + blastes dans la MDS → anticorps anti-cellules pariétales + anti-facteur intrinsèque : si anémie pernicieuse suspectée (végétalien + antécédent de gastrite atrophique + neurologie) + recherche d'alcoolisme : interrogatoire + GGT ++ + CDT (carbohydrate-deficient transferrin) → marqueur de consommation chronique d'alcool | Stabler 2013 — NEJM : déficit en B12 → marqueurs + diagnostic + traitement → référence + Carmel 2008 — Hematology ASH : anémie mégaloblastique → B12 folates → diagnostic + Oh 2011 — American Family Physician : macrocytose → approche diagnostique + causes + Andrès 2004 — Quarterly Journal of Medicine : carence en B12 + anémie pernicieuse → diagnostic + Langan 2017 — American Family Physician : anémie par déficit en B12 + folates → + INSPQ Québec : macrocytose + bilan + INESSS Québec + RAMQ : B12 + folates + TSH + homocystéine + AMM → remboursés si indication |
| Traitement — déficit en B12, folates et causes non nutritionnelles B12 IM cyanocobalamine hydroxycobalamine — B12 PO haute dose — correction folates acide folique — NE PAS corriger folates sans B12 — réponse réticulocytaire — alcool sevrage — méthotrexate acide folique — hypothyroïdie levothyroxine — myélodysplasie |
Traitement du déficit en vitamine B12 : voie parentérale (IM) — gold standard si malabsorption : cyanocobalamine 1 000 µg IM × 1/j × 7 jours → puis 1 000 µg IM × 1/semaine × 4 semaines → puis 1 000 µg IM × 1/mois à vie (si cause de malabsorption non corrigible — anémie pernicieuse + gastrectomie + résection iléale) → hydroxycobalamine : forme préférée en Europe (demi-vie plus longue) → voie orale haute dose — alternative efficace même en cas de malabsorption : B12 orale 1 000–2 000 µg/j → mécanisme : absorption passive (sans FI) permet l'absorption de 1–2 % de doses orales très élevées → Vidal 2016 : B12 orale haute dose vs IM → efficacité comparable → moins invasif → préféré en l'absence de symptômes neurologiques sévères + réponse thérapeutique : réticulocytose attendue dans les 5–7 jours après le début du traitement (pic J7–J10) = bon signe de réponse → amélioration de l'hémoglobine en 4–8 semaines → normalisation du VGM en 2–4 mois → amélioration neurologique : lente + incomplète si lésions établies → correction précoce = meilleur pronostic + PIÈGE CLASSIQUE : NE JAMAIS corriger les folates seuls sans avoir corrigé la B12 d'abord → risque de masquer une carence en B12 + de précipiter ou d'aggraver les complications neurologiques → la supplémentation en folates va corriger l'anémie mais ne traite pas le déficit en B12 → les dommages neurologiques progressent même si l'anémie est corrigée → traitement du déficit en folates : acide folique 1–5 mg/j PO × 4 mois (ou jusqu'à correction de la cause) → prévention de la récidive : traiter la cause + supprimer l'alcool + corriger la malnutrition → supplémentation chez la femme enceinte : 0,4 mg/j (5 mg/j si ATCD de défaut de fermeture du tube neural) → réduire le risque de spina bifida + autres anomalies du tube neural → médicaments interférant avec les folates : méthotrexate → acide folique 1 mg/j le lendemain du méthotrexate ou tous les jours sauf le jour du MTX → réduit la toxicité sans réduire l'efficacité ; causes non nutritionnelles de macrocytose : alcool : sevrage + alimentation équilibrée → normalisation progressive du VGM en 2–4 mois + hypothyroïdie : lévothyroxine + normalisation du VGM après traitement + médicaments : arrêt si possible + ou supplémentation en folates si MTX → myélodysplasie : si VGM très élevé (VGM >115–120 fL) sans cause nutritionnelle + cytopénies + ou blastes → myélogramme + cytogénétique → traitement selon le stade (chélation de fer + érythropoïétine + azacitidine + greffe si éligible) | Stabler 2013 — NEJM : B12 + traitement + voie orale vs IM → référence + Andrès 2004 — QJM : anémie pernicieuse + B12 voie orale → efficacité + Vidal 2016 : B12 orale haute dose + malabsorption → efficacité comparable IM + Carmel 2008 — Hematology ASH : mégaloblastose → traitement → folates + B12 → PIÈGE : NE PAS corriger folates sans B12 → Langan 2017 — American Family Physician : déficit B12 + folates + traitement + Reynolds 2006 — Lancet : méthotrexate + folates → supplémentation réduit toxicité + Greenberg 2012 — Blood (IPSS-R) : myélodysplasie + classification + INESSS Québec + RAMQ : B12 IM + B12 PO + acide folique → remboursés + lévothyroxine → remboursée + cyanocobalamine hydroxycobalamine disponibles |
| Anémie pernicieuse, carence en B12 neurologique et situations particulières Maladie de Biermer — anti-cellules pariétales — anti-FI — gastrite atrophique — végétalisme — metformine — sclérose combinée moelle — paresthésies — ataxie — Romberg — Lhermitte — B12 normale basse neuropathie — grossesse B12 — surveillance NFS |
Anémie pernicieuse (maladie de Biermer) — particularités cliniques : maladie auto-immune → anticorps anti-cellules pariétales (ACPA — présents dans 90 % des patients avec Biermer + mais peu spécifiques car présents dans 10 % de la population générale à partir de 60 ans) + anticorps anti-facteur intrinsèque (AFI — présents dans 50–70 % — très spécifiques) → gastrite atrophique → réduction de la production du FI → malabsorption de la B12 → carence progressive sur plusieurs années → association fréquente avec d'autres maladies auto-immunes (thyroïdite de Hashimoto + maladie d'Addison + vitiligo + DT1) → dépistage de la dysplasie gastrique et du cancer gastrique : la gastrite atrophique augmente le risque de cancer gastrique → endoscopie haute + biopsies recommandées lors du diagnostic → suivi gastroentérologique → sclérose combinée de la moelle (dégénérescence combinée subaiguë) — urgence neurologique : démyélinisation des cordons postérieurs (sensibilité profonde) + des cordons latéraux (voie pyramidale) → symptômes : paresthésies distales bilatérales (mains + pieds — « gants et chaussettes ») + ataxie (test de Romberg positif) + signe de Lhermitte (choc électrique à la flexion du cou) + syndrome pyramidal (hyperréflexie + Babinski) + démence + troubles psychiatriques → CAPITAL : les signes neurologiques peuvent être présents SANS anémie ni macrocytose → ne pas se fier à l'absence d'anémie pour exclure le diagnostic + une B12 « normale basse » (150–300 pg/mL) peut suffire à provoquer une neuropathie → si suspicion clinique forte → doser l'acide méthylmalonique (AMM) et l'homocystéine → traitement neurologique urgent par B12 IM → amélioration partielle si lésions déjà établies → carence en B12 chez le végétalien : apports nuls en B12 animale → supplémentation obligatoire (B12 PO 250 µg/j ou 2 000 µg/sem) → sans supplémentation → carence en 3–5 ans + carence en B12 sous metformine : metformine → réduit l'absorption intestinale de la B12 (mécanisme calcium-dépendant) → surveiller la B12 tous les 1–2 ans chez les patients sous metformine → supplémenter si B12 basse + grossesse : risque de carence en folates (besoins × 2) + carence en B12 si végétalienne → folates 0,4–5 mg/j + B12 si végétalienne | Stabler 2013 — NEJM : anémie pernicieuse + Biermer + neurologie + traitement → référence + Andrès 2004 — QJM : anémie pernicieuse + anticorps + gastrite atrophique + suivi oncologique + Green 2017 — NEJM : B12 déficit + neurologie + diagnostic → revue + Langan 2017 — AFP : B12 + folates + traitement + Carmel 2008 — Hematology ASH : B12 + dosage + interprétation + Reinstatler 2012 — Diabetes Care : metformine + B12 → déficit + surveillance → Oh 2011 — AFP : macrocytose + approche diagnostique + INESSS Québec + RAMQ : B12 IM + acide folique remboursés + endoscopie haute remboursée si Biermer + CMQ : végétalisme + supplémentation + surveillance biologique |
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Ne jamais corriger les folates seuls sans avoir d'abord exclu et traité un déficit en vitamine B12 — la supplémentation en folates peut masquer l'anémie mais laisse progresser les complications neurologiques irréversibles de la carence en B12 : les signes neurologiques (paresthésies + ataxie + syndrome pyramidal) peuvent précéder l'anémie et être présents avec un VGM normal. Une vitamine B12 « normale basse » (150–300 pg/mL) peut causer une neuropathie — doser l'acide méthylmalonique si suspicion. Les patients sous metformine doivent avoir une B12 surveillée tous les 1–2 ans.
Situations nécessitant une prise en charge urgente ou prioritaire
VGM très élevé + anémie sévère (Hb <70–80 g/L) + pancytopénie (leucopénie + thrombocytopénie) + LDH très élevée + frottis montrant des macro-ovalocytes + PNN hypersegmentés → mégaloblastose sévère → B12 + folates urgents + myélogramme si doute (éliminer myélodysplasie ou leucémie) → B12 IM immédiatement si carence probable → transfusion si anémie très sévère + instabilité hémodynamique.
Patient avec paresthésies bilatérales distales progressives + ataxie + Romberg positif + signe de Lhermitte ± absence d'anémie sur la NFS → sclérose combinée de la moelle par carence en B12 probable → B12 sérique + acide méthylmalonique + homocystéine urgents → B12 IM 1 000 µg/j × 7 jours sans attendre si suspicion forte → IRM médullaire → consultation neurologique → traitement précoce = meilleur pronostic neurologique.
VGM >115–120 fL + cytopénies (anémie + thrombocytopénie + neutropénie) + sans cause nutritionnelle évidente (B12 normale + folates normaux + TSH normale + alcool absent + médicaments absents) → myélodysplasie à exclure → myélogramme + caryotype + FISH → consultation hématologique → NE PAS traiter empiriquement sans diagnostic confirmé.
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Les médecins de Clinique Omicron prescrivent et interprètent le bilan de la macrocytose (NFS + frottis + B12 + folates + TSH + bilan hépatique + GGT), initient le traitement par B12 IM ou PO haute dose et par acide folique selon la cause, recherchent l'anémie pernicieuse (anticorps anti-FI), surveillent la B12 chez les patients sous metformine et les végétaliens, orientent vers le neurologue si signes de sclérose combinée de la moelle, et vers l'hématologue si myélodysplasie suspectée. Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un médecin ou d'un hématologue. Ne jamais supplémenter en folates sans avoir exclu et traité un déficit en vitamine B12. Les complications neurologiques de la carence en B12 peuvent être irréversibles si le traitement est tardif.
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