Hématologie & Oncologie & Médecine interne & Médecine de famille
Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD — Graft-versus-Host Disease) est la complication immunologique la plus redoutée de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allogreffe — GCSH allogénique). Elle résulte de la reconnaissance des tissus de l'hôte (receveur) comme étrangers par les lymphocytes T du donneur transplantés (greffon) — ces LT alloréactifs du donneur attaquent les organes de l'hôte, en particulier la peau, le foie, le tube digestif et les poumons. La GvHD est classifiée en deux formes cliniques distinctes selon leur délai de survenue et leur physiopathologie : la GvHD aiguë (aGvHD) — survenant classiquement dans les 100 premiers jours suivant la greffe (avec un pic entre J15 et J30) — et la GvHD chronique (cGvHD) — survenant généralement après le 100e jour (mais cette distinction temporelle stricte est abandonée dans la classification de l'NIH 2014 au profit des caractéristiques cliniques). La GvHD est une complication majeure affectant 40–60 % des patients après allogreffe — elle représente l'une des principales causes de mortalité non liée à la rechute après allogreffe, particulièrement la GvHD aiguë sévère (grade III–IV) et la GvHD chronique extensive. Paradoxalement, la GvHD est aussi associée à un effet bénéfique : l'effet greffon contre leucémie (GvL — Graft-versus-Leukemia) — les mêmes LT du donneur qui attaquent les organes de l'hôte attaquent aussi les cellules leucémiques résiduelles, réduisant le risque de rechute. Cette tension entre GvHD (néfaste) et GvL (bénéfique) est le principal défi immunologique de la transplantation allogénique.
Physiopathologie, classification et formes cliniques
- Physiopathologie de la GvHD et mécanismes immunologiques : conditions nécessaires à la GvHD (critères de Billingham 1966) : 1/ le greffon doit contenir des lymphocytes immunologiquement compétents + 2/ le receveur doit être immunologiquement différent du donneur (disparité HLA ou disparité des antigènes mineurs d'histocompatibilité) + 3/ le receveur doit être suffisamment immunodéprimé pour ne pas être capable de rejeter le greffon + physiopathologie de la GvHD aiguë — 3 phases : phase 1 — activation initiale (conditionnement) : le conditionnement (chimiothérapie + radiothérapie) provoque des lésions tissulaires + libération de DAMPs (Danger-Associated Molecular Patterns) + cytokines pro-inflammatoires (IL-1 + IL-6 + TNF-α) + augmentation de la perméabilité intestinale → activation des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) du receveur + phase 2 — activation des LT du donneur : les LT du donneur (CD4+ et CD8+) reconnaissent les allo-antigènes (présentés par les CPA du receveur) → activation + prolifération + différenciation → LT effecteurs cytotoxiques (LT CD8+) + helpers (LT CD4+) + libération de cytokines (IFN-γ + TNF-α + IL-2) + phase 3 — dommages tissulaires : les LT CD8+ cytotoxiques lysent directement les cellules de l'hôte (perforine + granzymes) → les cytokines pro-inflammatoires amplifient les lésions → organes cibles : peau + foie + tube digestif + poumons + physiopathologie de la GvHD chronique : plus complexe + proche d'une maladie auto-immune + implique les LT et les LB allo-réactifs → fibrose + auto-anticorps + activation des fibroblastes → ressemble à la sclérodermie + syndrome de Sjögren + cirrhose biliaire primitive + facteurs de risque de GvHD : disparité HLA (clé) + donneur non apparenté (>vs donneur HLA-identique apparenté) + âge avancé du receveur + sexe féminin du donneur pour receveur masculin + conditionnement myéloablatif + source de cellules (sang périphérique > moelle osseuse > sang de cordon) + CMV séropositif
- Formes cliniques selon les organes cibles : GvHD aiguë (aGvHD) — manifestations cliniques selon l'organe atteint : peau : la manifestation la plus précoce et la plus fréquente → rash maculopapuleux débutant sur la paume des mains + la plante des pieds + les oreilles → peut progresser vers un rash généralisé + vésicules + bulleux + épidermolyse + foie : cholestase (bilirubine élevée ++) → ictère + augmentation des phosphatases alcalines + GGT + tube digestif : diarrhée abondante (profuse + aqueuse + jaunâtre + verdâtre) + douleurs abdominales crampes + nausées + vomissements + hémorragies digestives dans les formes sévères → la GvHD intestinale sévère = pronostic sombre + classification de gravité de la GvHD aiguë (Glucksberg + MAGIC) : grade I (légère — peau seulement) + grade II (modérée — peau + légère atteinte foie ou intestin) + grade III (sévère — foie + intestin significatifs) + grade IV (menaçant la vie — défaillance d'organe) + GvHD chronique (cGvHD) — manifestations cliniques variées (ressemble à des maladies auto-immunes) : peau : lichénoïde (plaques blanches + prurit) + ou sclérodermique (fibrose cutanée + contractures) + yeux : kératoconjonctivite sèche (syndrome sec oculaire sévère) + bouche : xérostomie + lésions lichénoïdes buccales + stries blanches + ulcères + poumons : syndrome obstructif (bronchiolite oblitérante — BO — le plus grave) + restrictif → dyspnée progressive → difficile à traiter + foie : cholestase chronique → cirrhose biliaire + articulations/fascias : raideur + contractures + syndrome néphrotique + fatigue chronique + classification NIH 2014 : légère + modérée + sévère selon le nombre d'organes atteints et la gravité
Prophylaxie, traitement et nouvelles thérapies
| Aspect / traitement | Données, protocoles et résultats | Études clés et recommandations |
|---|---|---|
| Prophylaxie de la GvHD Ciclosporine tacrolimus inhibiteurs calcineurine — méthotrexate — mycophénolate — sirolimus — cyclophosphamide post-greffe — déplétion LT — ATG — sélection négative CD34 — HLA matching — donneur apparenté — prophylaxie combinée |
Prophylaxie de la GvHD — approches selon le contexte clinique : prophylaxie pharmacologique standard : inhibiteurs de la calcineurine (ICN) + méthotrexate (MTX) : ciclosporine 3 mg/kg/j IV ou tacrolimus 0,03 mg/kg/j IV → débutée J-1 avant la greffe → surveillance des taux + de la fonction rénale → associée à méthotrexate courte durée (J1 + J3 + J6 + J11) → réduction des LT allo-réactifs + standard de soin depuis les années 1980 + Storb 1986 — Blood + prophylaxie moderne avec cyclophosphamide post-greffe (PTCy) : cyclophosphamide haute dose (50 mg/kg) → J+3 et J+4 après la greffe → mécanisme : élimination sélective des LT allo-réactifs proliférants (qui reconnaissent les allo-antigènes au moment de la greffe) → préservation des LT tolérants (non proliférants) → réduction spectaculaire de la GvHD dans les greffes haplo-identiques (donneur à moitié compatible) → O'Donnell 2002 — Blood : PTCy + greffe haplo + résultats → Luznik 2008 — Biology of Blood and Marrow Transplantation → mycophénolate mofétil (MMF) : souvent associé au tacrolimus dans les greffes avec donneur non apparenté → ou remplace le MTX si toxicité → sirolimus (rapamycine) : inhibiteur de mTOR → prophylaxie + déplétion des LT ex vivo : retrait des LT du greffon avant l'infusion → réduit la GvHD mais augmente le risque de rechute (perd le GvL) + ou sélection positive des cellules CD34+ → déplétion T + ATG (globulines anti-thymocytes) : sérum anti-thymocyte rabbit (Thymoglobuline) ou équin → prophylaxie de la GvHD dans les greffes non apparentées + conditionnement réduit en intensité (RIC) : pour les patients âgés + ou fragiles → moins de toxicité du conditionnement → moins de lésions tissulaires initiales → moins de GvHD aiguë mais plus de GvHD chronique + sélection optimale du donneur : meilleure compatibilité HLA (10/10 → 8/10 → haplo) + âge du donneur jeune + même sexe que le receveur (si possible) | Storb 1986 — Blood : ciclosporine + MTX + prophylaxie GvHD → référence historique + Luznik 2008 — Biology of Blood and Marrow Transplantation : PTCy + haplo → référence + Przepiorka 1995 — Blood : tacrolimus + MTX + prophylaxie GvHD + Cutler 2004 — Blood : sirolimus + tacrolimus + GvHD → référence + Ferrara 2009 — Lancet : GvHD + revue + physiopathologie + traitement + ASBMT (American Society for Blood and Marrow Transplantation) + EBMT (European Bone Marrow Transplantation) guidelines + AHOQ (Association des hémato-oncologues du Québec) + INESSS Québec + RAMQ : ciclosporine + tacrolimus + MMF + sirolimus → remboursés |
| Traitement de la GvHD aiguë Corticoïdes méthylprednisolone — prednisone 2 mg/kg — GvHD réfractaire stéroïdes — ruxolitinib Jakafi — azathioprine — cellules mésenchymateuses — mycophenolate MMF — tocilizumab — ibrutinib — ECP photochimiothérapie — défaillance multiviscérale |
Traitement de la GvHD aiguë — 1re et 2e ligne : GvHD aiguë de grade I (légère) : renforcement de la prophylaxie + corticoïdes topiques (peau) + ou budésonide oral (intestin) + GvHD aiguë de grade II–IV — 1re ligne : corticoïdes systémiques : méthylprednisolone 1–2 mg/kg/j IV (ou prednisone orale équivalente) → traitement de référence depuis les années 1970 → réponse complète ou partielle dans 50–60 % des cas → puis réduction progressive sur plusieurs semaines → si réponse à J3 → continuer + si pas de réponse à J7 → GvHD réfractaire aux stéroïdes (SR-aGvHD) + GvHD aiguë réfractaire aux stéroïdes (SR-aGvHD) — 2e ligne : ruxolitinib (Jakafi — inhibiteur de JAK1/JAK2) : REACH2 trial (Zeiser 2020 — NEJM n=309) : ruxolitinib vs meilleur traitement disponible → taux de réponse globale à J28 : 62,3 % vs 39,4 % → réduction de la mortalité → ruxolitinib 10 mg × 2/j → premier traitement approuvé FDA + Santé Canada pour la SR-aGvHD en 2019–2021 → référence actuelle de 2e ligne + alternatives de 2e ligne (moins validées) : mycophénolate mofétil + sirolimus + extracorporeal photopheresis (ECP — photochimiothérapie extracorporelle) + cellules stromales mésenchymateuses (CSM) + anti-CD25 (basiliximab + daclizumab) + tocilizumab (anti-IL-6) + pentostatin → pronostic de la SR-aGvHD : très défavorable → mortalité 70–90 % à 1 an (surtout si grade III–IV avec atteinte intestinale) + infections opportunistes : immunodépression profonde → risque élevé de CMV + EBV + PCP + aspergilllose + bactéries → prophylaxie anti-infectieuse (TMP-SMX + acyclovir + fluconazole) → surveillance régulière | Zeiser 2020 — NEJM (REACH2 trial n=309) : ruxolitinib vs meilleur traitement + SR-aGvHD → 62 % vs 39 % réponse → référence mondiale → Martínez-Caballero 2011 — Blood : corticoïdes + GvHD aiguë → Glucksberg 1974 — Transplantation : classification GvHD aiguë → référence historique + Le Blanc 2004 — Lancet : CSM + GvHD réfractaire → résultats prometteurs + Ferrara 2009 — Lancet : GvHD + traitement + ASBMT + EBMT guidelines + Santé Canada 2021 : ruxolitinib (Jakafi) → approbation SR-aGvHD + AHOQ + INESSS Québec + RAMQ : ruxolitinib → remboursé selon critères INESSS + méthylprednisolone IV → remboursé |
| Traitement de la GvHD chronique et nouvelles thérapies GvHD chronique NIH — corticoïdes entretien — ibrutinib BTK — ruxolitinib — ECP photochimiothérapie — ciclosporine réduction — belumosudil — KD025 — bronchiolite oblitérante — FEV1 — yeux soins — bouche — kinésithérapie contractures — fatigue chronique |
Traitement de la GvHD chronique — 1re et 2e ligne : GvHD chronique légère : traitement topique si atteinte limitée (corticoïdes topiques cutanés + collyres ciclosporine + bouchons lacrymaux pour les yeux secs + bains de bouche) + réduction prudente de l'immunosuppression si stable → GvHD chronique modérée à sévère — 1re ligne : corticoïdes systémiques : prednisone 1 mg/kg/j (jours alternés) + combiné à ciclosporine ou tacrolimus → puis réduction progressive selon la réponse → durée souvent longue (12–24 mois) + GvHD chronique réfractaire aux stéroïdes (SR-cGvHD) — 2e ligne : ibrutinib (inhibiteur de BTK) : PCYC-1129 trial (Miklos 2017 — Blood n=42) : ibrutinib + SR-cGvHD → taux de réponse 67 % → premier traitement approuvé FDA pour la SR-cGvHD en 2017 + ruxolitinib : REACH3 trial (Zeiser 2021 — NEJM n=329) : ruxolitinib vs meilleur traitement + SR-cGvHD → taux de réponse à J24 : 49,7 % vs 25,6 % → réduction de l'échec au traitement → approbation FDA 2021 + Santé Canada → belumosudil (KD025 — inhibiteur ROCK2) : TORCHLIGHT 2022 — JAMA : belumosudil + SR-cGvHD → taux de réponse 74 % → approbation FDA 2021 → ECP (photochimiothérapie extracorporelle) : particulièrement efficace dans les formes cutanées (lichénoïde + sclérodermique) + pulmonaires + MMF + sirolimus + rituximab (cGvHD avec composante B-lymphocytaire — anti-anticorps) + traitement symptomatique et de support : bronchiolite oblitérante (BO) : inhalateurs (corticoïdes + bronchodilatateurs) + azithromycine (effet anti-inflammatoire) + réhabilitation pulmonaire + soins des yeux : larmes artificielles + collyres ciclosporine + lentilles sclérales + soins buccaux : bains de bouche + soins dentaires réguliers + kinésithérapie : prévention des contractures musculotendineuses + fatigue chronique : exercice adapté + soutien psychologique + GvHD et effet GvL : réduction de l'immunosuppression (RIS) si contrôle de la GvHD chronique → peut augmenter l'effet GvL si risque de rechute | Zeiser 2021 — NEJM (REACH3 n=329) : ruxolitinib + SR-cGvHD → 49,7 % vs 25,6 % → référence + Miklos 2017 — Blood (PCYC-1129) : ibrutinib + SR-cGvHD → 67 % réponse → référence + Greinix 2022 — JAMA (TORCHLIGHT) : belumosudil → 74 % réponse → référence + Jacobsohn 2020 — Biology of Blood and Marrow Transplantation : NIH 2014 classification cGvHD + ECP → Jagasia 2015 — Biology of Blood and Marrow Transplantation : NIH 2014 classification + Pavletic 2021 — NEJM : GvHD chronique + revue + traitement → ASBMT + EBMT guidelines 2021 + Santé Canada : ruxolitinib + ibrutinib + belumosudil → approbations SR-cGvHD + AHOQ + INESSS Québec + RAMQ : ibrutinib + ruxolitinib → remboursés selon critères INESSS |
ℹ️
La GvHD aiguë réfractaire aux stéroïdes (SR-aGvHD) est traitée en 2e ligne par le ruxolitinib (inhibiteur JAK1/JAK2) — l'essai REACH2 (Zeiser 2020 NEJM) a démontré une réponse de 62 % vs 39 % pour le meilleur traitement disponible : la GvHD chronique réfractaire aux stéroïdes peut être traitée par ibrutinib (PCYC-1129 — réponse 67 %), ruxolitinib (REACH3 — réponse 50 %) ou belumosudil (TORCHLIGHT — réponse 74 %). La tension entre GvHD (néfaste) et effet GvL (bénéfique) est le principal défi de la transplantation allogénique — supprimer trop la GvHD peut augmenter le risque de rechute.
Situations nécessitant une prise en charge urgente en hématologie
Patient transplanté + diarrhée abondante profuse (>500 mL/j) + rectorragies + douleurs abdominales sévères + ou ictère progressif (>3 mg/dL de bilirubine) + rash cutané étendu >50 % de la surface corporelle → GvHD aiguë de grade III–IV → contact urgent avec l'équipe de greffe → méthylprednisolone 2 mg/kg/j IV → ruxolitinib si réfractaire aux stéroïdes (J7) → soins de support (nutrition entérale + prophylaxie infectieuse + monitoring).
Patient avec GvHD chronique + dyspnée progressive + toux sèche + FEV1 en baisse progressive sur les spirométries + syndrome obstructif post-allogreffe → bronchiolite oblitérante (BO) — complication pulmonaire grave de la cGvHD → consultation pneumologie + équipe de greffe → azithromycine 250 mg × 3/sem (anti-inflammatoire) + corticoïdes inhalés + bronchodilatateurs + ruxolitinib ou ibrutinib si BO réfractaire → réhabilitation pulmonaire.
Patient transplanté + fièvre + hypotension + altération de l'état général sous immunosuppresseurs lourds (ciclosporine + prednisone + ruxolitinib) → infection opportuniste grave chez un patient greffé fortement immunodéprimé → hémocultures × 2 + bilan infectieux complet (CMV + EBV + Aspergillus antigène + β-D-glucane) → antibiothérapie IV large spectre + antifongique si suspicion + acyclovir/ganciclovir si CMV → urgence infectieuse.
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Les médecins de Clinique Omicron reconnaissent les manifestations cutanées précoces de la GvHD aiguë (rash maculopapuleux palmo-plantaire), orientent immédiatement vers l'équipe de greffe tout signe de GvHD, assurent le suivi des patients transplantés en coordination avec le centre de greffe (surveillance de la ciclosporine + du tacrolimus + de la fonction rénale + infections opportunistes), participent à la prise en charge des manifestations chroniques (soins oculaires + soins buccaux + kinésithérapie), et reconnaissent les urgences infectieuses chez l'immunodéprimé. Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un hématologue ou d'un spécialiste en transplantation. La GvHD est une complication grave de la greffe allogénique — toute suspicion de GvHD aiguë ou de complication infectieuse chez un patient greffé doit conduire à un contact immédiat avec l'équipe de greffe référente.
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