Hématologie & Médecine vasculaire & Gynécologie obstétrique & Médecine de famille
Mutation facteur V Leiden
La mutation facteur V Leiden (FVL) est la thrombophilie héréditaire la plus fréquente dans les populations d'origine caucasienne — sa prévalence est de 3–8 % chez les Caucasiens (2–4 % en France + 5–8 % en Suède + 5 % en Europe du Nord) et quasi-absente dans les populations d'Afrique subsaharienne, d'Asie et des Amérindiens. Elle résulte d'une mutation ponctuelle du gène F5 (chromosome 1q24.2) : substitution G→A en position 1691 → remplacement de l'arginine en position 506 (Arg506Gln) → le facteur V devient résistant à l'inactivation par la protéine C activée (PCa). Dans la coagulation normale, la PCa — activée par la thrombine liée à la thrombomoduline — inactive rapidement le facteur Va en le clivant à l'arginine 506 (+ 306 + 679) — c'est l'un des principaux mécanismes anticoagulants naturels. En présence de la mutation FVL, le FVa résiste au clivage → persistance anormale de la génération de thrombine → état prothrombotique → risque accru de thromboembolie veineuse (TEV). Le risque thrombotique est multiplié par 4–7 chez les hétérozygotes et par 50–80 chez les homozygotes. Cependant, la grande majorité des porteurs hétérozygotes ne développeront jamais de thrombose tout au long de leur vie — le risque absolu de TEV chez un porteur hétérozygote asymptomatique est de 0,1–0,3 % par an, soit 5–10 fois plus élevé que la population générale (0,02–0,06 % par an), mais reste faible en valeur absolue. La décision d'anticoaguler ou non repose sur le contexte clinique global et non sur la seule présence de la mutation.
Mécanisme moléculaire, génétique et risque thrombotique
- Mécanisme moléculaire de la résistance à la protéine C activée et cascade de coagulation : cascade de coagulation et rôle du facteur V : le facteur V (FV) est une glycoprotéine pro-coagulante produite par le foie + les plaquettes → activation par la thrombine (ou le FXa) → facteur Va (forme active) → cofacteur du FXa dans le complexe prothrombinase → amplification massive de la génération de thrombine + mécanisme anticoagulant naturel par la PCa : la protéine C (PC) est activée par la thrombine liée à la thrombomoduline + en présence de la protéine S (cofacteur) → protéine C activée (PCa) → clive le FVa à l'arginine 506 (clivage principal) + 306 + 679 → inactivation du FVa → arrêt de l'amplification de la génération de thrombine → mutation FVL (Arg506Gln) : la substitution Arg→Gln en position 506 → le site de clivage principal de la PCa est détruit → le FVa n'est plus clivé efficacement par la PCa → résistance à la PCa (RPCA) → FVa persiste anormalement → génération excessive de thrombine → état prothrombotique → RPCA peut être fonctionnellement testée par le test RPCA (ratio activé : TCa allongé en présence de PCa exogène → ratio APTT +PCa / APTT -PCa → si ratio bas = résistance → confirmer par le test génétique PCR) → génétique de la mutation FVL : transmission autosomique dominante → hétérozygote : un allèle muté → risque de TVP × 4–7 → homozygote : deux allèles mutés → risque de TVP × 50–80 → prévalence dans la population générale caucasienne : hétérozygote 3–8 % → homozygote 0,01–0,06 % → co-mutation avec la mutation G20210A de la prothrombine (FII) : risque synergique très élevé → TVP × 20 hétérozygote × hétérozygote
- Risque thromboembolique, cofacteurs de risque et conditions d'expression : risque de TEV selon le génotype et les cofacteurs : hétérozygote FVL asymptomatique : risque annuel de TEV ≈ 0,1–0,3 % → majorité (50–70 %) ne développeront jamais de thrombose + homozygote FVL : risque annuel de TEV ≈ 2–4 % → risque beaucoup plus élevé mais toujours pas de thrombose systématique → facteurs amplificateurs du risque de TEV chez un porteur FVL : grossesse + post-partum (risque × 5 par rapport à FVL non enceinte) + contraceptifs oraux combinés (COC — estro-progestatifs) : risque × 30–35 de TEV chez FVL hétérozygote + COC vs population générale → les COC augmentent les facteurs de coagulation (VIII + X + fibrinogène) + réduisent la protéine S → synergie avec la RPCA → immobilisation prolongée + chirurgie + voyages longue durée + thrombose antérieure + obésité + néoplasie + âge avancé + ATCD familiaux de TEV + FVL + co-thrombophilies (déficit en protéine C + protéine S + antithrombine + FII G20210A) → interaction des facteurs → les porteurs FVL avec un ou plusieurs de ces facteurs supplémentaires ont un risque de TEV très significativement augmenté → histoire naturelle : la première TEV survient souvent à l'occasion d'un facteur déclenchant (chirurgie + grossesse + COC) → si pas de facteur déclenchant = TEV dite « idiopathique » ou « non provoquée » → risque de récidive plus élevé
Diagnostic, indications de dépistage et prise en charge
| Aspect / situation | Données, recommandations et protocoles | Références et recommandations |
|---|---|---|
| Diagnostic et indications du dépistage Test génétique PCR — test RPCA ratio — bilan thrombophilie complet — indications dépistage — TVP idiopathique — ATCD familiaux TEV — grossesse — COC — pas de dépistage systématique population générale — conseil génétique — anticoagulants faussent résultats fonctionnels |
Diagnostic de la mutation FVL et bilan de thrombophilie : test diagnostique de choix : PCR (réaction de polymérisation en chaîne) spécifique sur ADN leucocytaire → identifie la mutation Arg506Gln du gène F5 → test génétique → non affecté par les anticoagulants → résultat : hétérozygote ou homozygote → test fonctionnel RPCA : ratio APTT (+PCa exogène) / APTT (-PCa) → si ratio bas (<2,0 selon les laboratoires) → RPCA → confirmer par le test génétique → faussé par les anticoagulants (héparine + AVK + AOD) → ne pas utiliser seul pour le diagnostic → bilan de thrombophilie complet (si indiqué) : FVL + FII G20210A + dosage protéine C + protéine S + antithrombine III + bilan lupique (anticoagulant lupique + anticardiolipine + anti-β2GPI) + NFS + TP + TCA + D-dimères → moment du bilan : idéalement à distance de la TEV aiguë (au moins 3–6 mois après) + à distance des anticoagulants + hors grossesse (protéine S diminue physiologiquement) + indications recommandées du dépistage du FVL (ISTH + ASH + ACCP guidelines) : TEV idiopathique (non provoquée) ou TEV récidivante + TEV chez un sujet jeune (<50 ans) + TEV en site inhabituel (mésentérique + cérébral + hépatique + portal — syndrome de Budd-Chiari) + ATCD familiaux au 1er degré de TEV avant 50 ans + fausse couche récidivante (≥3) ou mort fœtale in utero inexpliquée + femme avec ATCD de TEV envisageant une grossesse + ou une contraception estroprogestative → dépistage NON recommandé de façon systématique : dans la population générale asymptomatique + dépistage des apparentés asymptomatiques (discuté — résultat ne change pas nécessairement la prise en charge) | Middeldorp 2016 — Blood (ASH guidelines) : thrombophilie + dépistage → recommandations + Baglin 2010 — British Journal of Haematology (BCSH guidelines) : thrombophilie + dépistage → Stevens 2016 — Chest (ACCP guidelines) : TEV + thrombophilie + anticoagulation + Bauer 2013 — Hematology ASH : FVL + dépistage + risque → Moll 2008 — Journal of Thrombosis and Haemostasis : FVL + grossesse + AHOQ (Association des hémato-oncologues du Québec) + INESSS Québec + RAMQ : test génétique FVL + bilan thrombophilie → remboursés si indication |
| Anticoagulation — TVP aiguë, durée et prophylaxie TVP aiguë anticoagulation AOD — durée 3 mois provoquée — prolongée idiopathique homozygote — ACOD rivaroxaban apixaban — AVK INR 2–3 — héparine HBPM — récidive risque — profil de risque individuel — rapport bénéfice/risque hémorragique — chirurgie prophylaxie — immobilisation |
Anticoagulation dans le contexte d'une mutation facteur V Leiden : TVP aiguë — traitement anticoagulant initial : traitement identique à la population générale → HBPM (énoxaparine 1 mg/kg × 2/j ou 1,5 mg/kg/j) ou fondaparinux → relais par anticoagulant oral → AOD (apixaban + rivaroxaban — traitement de 1re ligne) → ou AVK (INR cible 2–3) → durée de l'anticoagulation — le point central de la décision : TVP provoquée (facteur transitoire clairement identifié — chirurgie + plâtre + voyage + grossesse) : 3 mois d'anticoagulation suffisants → le FVL hétérozygote seul ne modifie pas cette durée selon les guidelines actuelles → TVP idiopathique (non provoquée) chez un hétérozygote FVL : anticoagulation prolongée discutée → risque de récidive modérément augmenté → évaluation individuelle du risque hémorragique vs bénéfice anticoagulant → la plupart des guidelines recommandent au minimum 6 mois → certains experts prolongent indéfiniment si pas de facteur hémorragique → TVP idiopathique chez un homozygote FVL ou co-thrombophilie majeure (double hétérozygote FVL + FII G20210A) : anticoagulation prolongée indéfinie recommandée → risque de récidive très élevé (× 50–80) + prophylaxie dans les situations à risque temporaire : chirurgie (prophylaxie standard HBPM) + immobilisation prolongée → prophylaxie HBPM si risque élevé (cumul de facteurs) + voyages aériens longue durée (>6h) : bas de contention + exercice + hydratation → HBPM dose préventive si risque très élevé (homozygote + ATCD de TVP) + score de risque de récidive : DASH score (D-dimères post-anticoagulant + Âge + Sexe + Hormones) → évalue le risque de récidive → guide la durée de l'anticoagulation + Stevens 2016 — Chest (ACCP 10th edition) : TVP + thrombophilie + durée | Stevens 2016 — Chest (ACCP 10th edition) : TVP + durée anticoagulation + thrombophilie → référence + Kearon 2016 — Circulation : TEV + anticoagulation + durée → Middeldorp 2016 — Blood (ASH) : thrombophilie + anticoagulation → Bauersachs 2010 — NEJM : rivaroxaban + TVP → EINSTEIN-DVT + Agnelli 2013 — NEJM : apixaban + TVP + EP → AMPLIFY → AHOQ + INESSS Québec + RAMQ : AOD + AVK + HBPM → remboursés selon indication |
| FVL et grossesse — contraception — conseil génétique Grossesse FVL thromboprophylaxie — HBPM grossesse — COC contre-indication relative — progestatif seul sécuritaire — fausse couche — mort fœtale — placenta — ATCD TVP grossesse — post-partum — conseil génétique — dépistage partenaire — mode de transmission |
Facteur V Leiden, grossesse et contraception — prise en charge spécifique : grossesse et FVL — risque thromboembolique accru : la grossesse augmente physiologiquement le risque de TEV (× 4–5 par rapport à la femme non enceinte) → FVL hétérozygote + grossesse → risque de TEV × 7–8 par rapport à la grossesse sans FVL → FVL homozygote + grossesse → risque très élevé → thromboprophylaxie en grossesse → indication selon le profil de risque : FVL hétérozygote + sans ATCD de TVP + pas d'autres facteurs de risque → surveillance clinique + compression + pas de HBPM systématique (discuté selon les guidelines — individualisé) → FVL hétérozygote + ATCD de TVP antérieure + ou facteurs de risque additionnels → HBPM prophylactique pendant toute la grossesse + 6 semaines post-partum → FVL homozygote + ou co-thrombophilie → HBPM prophylactique systématique en grossesse + post-partum → post-partum : risque de TEV très élevé dans les 6 premières semaines → thromboprophylaxie HBPM même si hétérozygote + perte de grossesse répétée + FVL : association controversée → certaines études retrouvent un lien (Kupferminc 1999 — NEJM) → pas de consensus fort sur l'indication d'anticoagulation systématique pour les fausses couches seules + contraception et FVL : COC (estro-progestatifs) : contre-indication relative ou absolue chez les femmes avec FVL + ou ATCD de TVP → risque × 30–35 de TEV chez FVL hétérozygote + COC → alternatives : progestatif seul (minipilule + dépo-provéra + DIU hormonal levonorgestrel — Mirena) → pas d'augmentation significative du risque de TEV → dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre : sans hormones → pas de risque thrombotique + conseil génétique : mutation autosomique dominante → risque de 50 % de transmission à chaque enfant → dépistage des enfants → non systématique avant l'âge adulte (à moins de forme homozygote ou co-thrombophilie sévère dans la famille) | Kupferminc 1999 — NEJM : thrombophilie + fausse couche → association + Bates 2012 — Chest (ACCP 9th edition) : grossesse + thrombophilie + prophylaxie → référence + Rodger 2014 — Lancet : LMWH + grossesse + perte fœtale → FRUIT trial → pas de bénéfice net + Moll 2008 — JTH : FVL + grossesse + risque + Middeldorp 2016 — Blood : grossesse + thrombophilie + HBPM → indications + SOGC (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada) 2014 : thrombophilie + grossesse + recommandations → référence canadienne + AHOQ + INESSS Québec + RAMQ : HBPM grossesse → remboursées + conseil génétique → remboursé |
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Le facteur V Leiden hétérozygote multiplie le risque de TVP par 4–7 fois, mais la majorité des porteurs ne développeront jamais de thrombose — la décision d'anticoaguler repose sur le contexte clinique global (provoqué vs idiopathique + récidive + co-thrombophilies) et non sur la seule présence de la mutation : chez la femme avec FVL, les contraceptifs estro-progestatifs (COC) sont contre-indiqués (risque de TEV × 30–35) — les progestatifs seuls sont sécuritaires. Le test génétique PCR n'est pas affecté par les anticoagulants — contrairement au test fonctionnel RPCA.
Situations nécessitant une prise en charge urgente ou spécialisée
Porteur FVL connu + douleur + œdème + rougeur du mollet + ou dyspnée + douleur thoracique + tachycardie → TVP ou embolie pulmonaire → urgences → écho-Doppler veineux + D-dimères + angioTDM thoracique si EP suspectée → anticoagulation immédiate (HBPM + ou AOD) → NE PAS attendre la confirmation génétique pour débuter le traitement.
Femme enceinte portrice FVL connue + douleur mollet + ou dyspnée + ou douleur thoracique → TVP ou EP pendant la grossesse → urgences → écho-Doppler + angioTDM si EP suspectée (acceptable en grossesse) → HBPM immédiate (fondaparinux ou AOD contre-indiqués en grossesse) → consultation hématologue + obstétricien → anticoagulation maintenue jusqu'à 6 semaines post-partum.
FVL découvert fortuitement chez un jeune adulte asymptomatique + envisage une chirurgie majeure + ou un voyage longue durée + ou une contraception → conseil génétique + évaluation du risque individuel → discussion sur la thromboprophylaxie périopératoire + alternatives contraceptives (progestatif seul + DIU) + mesures préventives lors des voyages → pas d'anticoagulation au long cours si asymptomatique hétérozygote sans facteur de risque additionnel.
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Les médecins de Clinique Omicron prescrivent et interprètent le bilan de thrombophilie (FVL + FII G20210A + protéine C + protéine S + antithrombine + bilan lupique), initient l'anticoagulation en cas de TEV aiguë (HBPM + AOD), évaluent la durée optimale d'anticoagulation selon le profil de risque individuel, orientent vers le conseil génétique, conseillent les femmes porteuses du FVL sur la contraception sécuritaire (progestatif seul + DIU) et sur la thromboprophylaxie en grossesse, et coordonnent avec le médecin spécialisé en médecine vasculaire ou en hématologie. Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un médecin, d'un hématologue ou d'un spécialiste en médecine vasculaire. La décision d'anticoaguler un porteur de la mutation facteur V Leiden asymptomatique est complexe et doit être individualisée — elle ne repose pas sur la seule présence de la mutation mais sur l'évaluation complète du risque thromboembolique et hémorragique.
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