Hépatologie & Médecine interne & Médecine de famille
NAFLD — Stéatose hépatique non alcoolique (MASLD)
La stéatose hépatique non alcoolique — désignée par l'acronyme anglais NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) ou, selon la nouvelle nomenclature internationale adoptée en 2023, MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) — est l'accumulation anormale de graisses (triglycérides) dans les hépatocytes représentant plus de 5 % du poids du foie, en l'absence de consommation d'alcool significative (moins de 20 g/jour chez la femme et 30 g/jour chez l'homme) et en présence d'au moins un facteur de risque métabolique. Avec une prévalence mondiale estimée à 25 à 30 % de la population adulte générale — atteignant 70 à 90 % chez les patients obèses ou diabétiques de type 2 — la NAFLD/MASLD est aujourd'hui la maladie chronique du foie la plus fréquente dans le monde et représente l'indication de transplantation hépatique en croissance la plus rapide dans les pays occidentaux. Le spectre de la maladie s'étend de la stéatose simple bénigne (sans inflammation ni fibrose) à la stéatohépatite non alcoolique (NASH ou MASH), forme inflammatoire associée à des lésions hépatocytaires (ballonnement hépatocytaire, corps de Mallory-Denk) et à une fibrose progressive qui peut évoluer sur des décennies vers la cirrhose et ses complications — hypertension portale, insuffisance hépatocellulaire, carcinome hépatocellulaire (CHC). La NAFLD est la manifestation hépatique du syndrome métabolique : obésité abdominale, résistance à l'insuline, diabète de type 2, dyslipidémie et hypertension artérielle en sont les principaux cofacteurs. Longtemps orpheline de traitement médicamenteux spécifique, 2024 a marqué un tournant avec l'approbation par la FDA du resmétirom (Rezdiffra®), premier médicament spécifiquement indiqué pour la NASH/MASH avec fibrose avancée chez l'adulte, tandis que les agonistes des récepteurs GLP-1 (sémaglutide, tirzépatide) transforment la prise en charge en agissant simultanément sur le poids, la résistance à l'insuline et l'histologie hépatique.
Physiopathologie et mécanismes de progression
- Résistance à l'insuline et flux lipidique hépatique : la résistance à l'insuline dans le tissu adipeux lève l'inhibition de la lipolyse → augmentation du flux d'acides gras non estérifiés (AGNE) vers le foie par la veine porte + la résistance hépatique à l'insuline augmente la lipogenèse de novo (synthèse hépatique de triglycérides à partir du glucose) et réduit la bêta-oxydation mitochondriale → accumulation de triglycérides dans les hépatocytes → stéatose
- Lipotoxicité et stress oxydatif — mécanismes de la NASH : les espèces lipidiques toxiques (céramides + diacylglycérols + acides gras libres saturés) s'accumulent dans les hépatocytes → activation des voies du stress oxydatif + stress du réticulum endoplasmique + mort cellulaire programmée (apoptose + nécroptose) → ballonnement hépatocytaire + corps de Mallory-Denk + nécrose → définition histologique de la NASH
- Inflammation hépatique et axe intestin-foie : les hépatocytes lésés libèrent des signaux de danger (DAMPs) → activation des cellules de Kupffer (macrophages résidents hépatiques) via les récepteurs TLR4 → cytokines pro-inflammatoires (TNF-α + IL-6 + IL-1β) → stéatohépatite + la dysbiose intestinale augmente la perméabilité intestinale → passage de LPS bactériens vers le foie par la veine porte (axe intestin-foie) → amplification de l'inflammation hépatique
- Fibrogenèse par les cellules étoilées hépatiques : les signaux inflammatoires (TGF-β + PDGF) et le stress oxydatif activent les cellules étoilées hépatiques quiescentes → transformation en myofibroblastes productrices de collagène → fibrose progressive (F0 → F1 → F2 → F3 → F4 cirrhose) + une fois la fibrose avancée (F3-F4) installée → régression spontanée difficile même avec correction des facteurs métaboliques
- Facteurs génétiques modificateurs : variant rs738409 (I148M) du gène PNPLA3 → doublement du risque de NAFLD et de NASH + variant TM6SF2 E167K → risque accru de fibrose avancée + variant protecteur HSD17B13 → réduction du risque de NASH et de progression fibrotique → expliquent la variabilité interindividuelle de la sévérité pour un même niveau d'exposition aux facteurs métaboliques
Spectre de la maladie et nomenclature (NAFLD / MASLD 2023)
| Entité (ancienne / nouvelle nomenclature) | Définition histologique | Prévalence et pronostic |
|---|---|---|
| Stéatose simple (NAFL / MASLD stéatose pure) | Accumulation de triglycérides dans > 5 % des hépatocytes — sans inflammation lobulaire significative — sans ballonnement hépatocytaire — sans fibrose | 80 % des NAFLD + pronostic généralement bénin + progression vers la NASH dans 10 à 25 % des cas sur 5 à 10 ans + risque faible de cirrhose mais morbidité cardiovasculaire augmentée indépendamment de la fibrose |
| Stéatohépatite non alcoolique (NASH / MASH) | Stéatose + inflammation lobulaire + ballonnement hépatocytaire ± corps de Mallory-Denk ± fibrose périsinusoïdale et portale — score NAS ≥ 4 requis pour le diagnostic histologique — fibrose cotée F0 à F4 | 20 % des NAFLD + 30 à 40 % progressent d'au moins un stade de fibrose sur 5 ans + risque de cirrhose à 15–20 ans de 10 à 15 % des NASH confirmées + première cause de transplantation hépatique en croissance au Canada |
| Fibrose avancée NAFLD (F3) | Fibrose en ponts (bridging fibrosis) sans architecture complètement distordue | Risque annuel de CHC de 0,5 à 1 % même sans cirrhose établie — particularité de la NAFLD par rapport aux hépatites virales + surveillance semestrielle par échographie ± AFP indiquée dès le stade F3 |
| Cirrhose NAFLD/MASLD (F4) | Fibrose extensive — architecture hépatique distordue — nodules de régénération — hypertension portale | Risque annuel de CHC de 1 à 2 % + indication potentielle de transplantation hépatique + surveillance endoscopique (varices œsophagiennes) + suivi hépatologique spécialisé obligatoire |
| Carcinome hépatocellulaire (CHC) sur NAFLD | Transformation maligne sur cirrhose NAFLD (60–70 % des CHC sur NAFLD) ou sans cirrhose préalable (30–40 % — particularité importante distinguant la NAFLD des hépatites virales) | Proportion croissante de tous les CHC au Canada et au Québec + le CHC peut survenir sans cirrhose établie → limite l'efficacité des programmes de surveillance basés sur la cirrhose seule |
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La nouvelle nomenclature MASLD (2023) remplace NAFLD et NASH par les termes MASLD (stéatose associée à une dysfonction métabolique) et MASH (stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique), éliminant la définition par exclusion au profit d'une définition positive fondée sur la présence d'au moins un facteur de risque métabolique (obésité + diabète + dyslipidémie + hypertension + surpoids avec tour de taille augmenté). Les deux nomenclatures coexistent dans la littérature actuelle ; les termes NAFLD et NASH restent largement utilisés au Québec en pratique courante.
Facteurs de risque et populations à surveiller
| Facteur de risque | Prévalence de NAFLD dans ce groupe | Mécanisme et remarques cliniques |
|---|---|---|
| Obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) | 60 à 90 % | L'obésité viscérale (tour de taille > 102 cm chez l'homme et > 88 cm chez la femme) est plus fortement associée à la NAFLD que l'IMC seul + corrèle avec la sévérité histologique + perte de poids > 7 à 10 % améliore histologiquement la stéatose et la NASH |
| Diabète de type 2 | 50 à 75 % | Résistance à l'insuline sévère + risque accru de NASH et de fibrose avancée indépendamment du degré d'obésité + certains antidiabétiques (agonistes GLP-1 + pioglitazone + inhibiteurs SGLT-2) ont un bénéfice hépatique histologique démontré → choix préférentiels chez les patients NAFLD + diabète de type 2 |
| Hypertriglycéridémie et hypo-HDLémie | 50 à 80 % pour l'hypertriglycéridémie | Reflet de la lipogenèse hépatique accrue et de la résistance à l'insuline + composantes classiques du syndrome métabolique + les triglycérides élevés à jeun sont un marqueur indirect de la stéatose hépatique |
| Hypertension artérielle | 30 à 70 % | Composante du syndrome métabolique + association indépendante avec la fibrose hépatique avancée dans certaines études prospectives |
| NAFLD sans obésité (lean NAFLD) | 7 à 20 % des personnes de poids normal | Résistance à l'insuline malgré un IMC normal + adiposité viscérale relative (abdomen proéminent avec IMC normal) + prédisposition génétique (PNPLA3) + peut être aussi sévère histologiquement que la NAFLD associée à l'obésité + particulièrement fréquente en Asie du Sud et en Asie de l'Est |
Présentation clinique et bilan biologique initial
- Asymptomatique dans 80 à 90 % des cas : découverte fortuite sur une échographie abdominale prescrite pour une autre indication ou lors d'une élévation des transaminases sur un bilan systématique + quand présents — inconfort ou pesanteur en hypochondre droit (hépatomégalie modérée) + asthénie chronique inexpliquée + nausées légères — aucun symptôme n'est spécifique ni corrélé à la sévérité histologique
- Transaminases (ALT/ASAT) : ALT (ALAT) typiquement plus élevée que l'AST (ASAT) — ratio AST/ALT < 1 dans la stéatose simple (ratio inverse dans la cirrhose alcoolique) + élévation modérée dans la stéatose simple (1 à 2 fois la normale) → plus marquée dans la NASH (2 à 5 fois) + des transaminases normales n'excluent pas une NAFLD ni une fibrose avancée — 20 à 30 % des patients avec NASH confirmée histologiquement ont des transaminases dans les valeurs normales
- Gamma-GT (GGT) fréquemment élevée : reflet de l'induction enzymatique par la stéatose hépatique et la résistance à l'insuline + GGT > 3 fois la normale combinée à une ALT élevée oriente vers la NASH
- Bilan métabolique associé indispensable : glycémie à jeun + HbA1c + bilan lipidique complet (TG + HDL + LDL) + tour de taille + IMC — éléments essentiels à évaluer systématiquement devant toute NAFLD pour quantifier le risque métabolique global et cardiovasculaire
- Bilan étiologique d'exclusion : sérologies hépatites B (AgHBs) et C (Ac anti-VHC) + bilan auto-immun (ANA + ASMA + anti-LKM1) pour hépatite auto-immune + ferritine et saturation de la transferrine pour hémochromatose héréditaire + céruloplasmine pour maladie de Wilson (sujets < 40 ans) + alpha-1-antitrypsine + consommation d'alcool détaillée — pour exclure toute autre cause de maladie hépatique chronique avant de retenir le diagnostic de NAFLD
Diagnostic non invasif du stade de fibrose
Le stade de fibrose hépatique — et non la stéatose ni la NASH — est le principal déterminant du pronostic à long terme dans la NAFLD. L'objectif est d'identifier les patients avec fibrose avancée (F3-F4) nécessitant une surveillance intensifiée et un traitement prioritaire :
| Outil diagnostique | Méthode et disponibilité au Québec | Performance diagnostique et indications |
|---|---|---|
| FIB-4 (Fibrosis-4 score) — première intention | Score calculé à partir de l'âge + plaquettes + AST + ALT : FIB-4 = (âge × AST) / (plaquettes × √ALT) + calcul gratuit en ligne ou sur application mobile + aucun coût supplémentaire + utilisable dès la première consultation en soins primaires | Test de première intention recommandé par l'AASLD et l'EASL + FIB-4 < 1,30 : fibrose avancée peu probable (VPN 90 %) → surveillance standard sans investigation urgente + FIB-4 > 2,67 : fibrose avancée probable → élastographie hépatique recommandée + zone intermédiaire 1,30–2,67 : élastographie pour affiner l'évaluation + à recalculer annuellement chez les patients à risque |
| Élastographie hépatique (FibroScan® — élastographie transitoire) | Mesure de la rigidité hépatique en kPa par ultrasonographie + examen non invasif + indolore + durée 5 à 10 minutes + module CAP mesurant simultanément la stéatose en dB/m + disponible dans les centres spécialisés en hépatologie et certaines cliniques de gastroentérologie au Québec + nécessite un jeûne de 2 heures | Méthode non invasive de référence pour l'évaluation de la fibrose + seuils NAFLD : < 8 kPa → fibrose légère (F0-F1) + 8 à 12 kPa → fibrose significative (F2-F3) + > 12 à 14 kPa → fibrose sévère ou cirrhose (F3-F4) + limites : résultats faussés par obésité morbide (IMC > 40) + inflammation hépatique aiguë (ALT > 5× normale) + ascite + jeûne insuffisant |
| IRM hépatique avec spectroscopie et élastographie (MRE) | Quantification de la stéatose par MRI-PDFF (fraction de densité de protons) + mesure de la rigidité hépatique par élastographie IRM + disponibilité limitée et coût élevé en pratique courante au Québec | Méthode la plus précise non invasive pour quantifier simultanément la stéatose et évaluer la fibrose + MRI-PDFF corrèle mieux avec l'histologie que l'échographie conventionnelle + critère d'évaluation de référence dans les essais cliniques thérapeutiques sur la NAFLD/MASH |
| Biopsie hépatique — gold standard histologique | Prélèvement percutané guidé par échographie + analyse histologique avec score NAS (NAFLD Activity Score cotant stéatose + inflammation + ballonnement) et score de fibrose de Brunt-Kleiner (F0 à F4) + risque de saignement cliniquement significatif 1/500 à 1/1 000 + douleur post-procédure dans 30 % des cas | Réservée aux situations où les méthodes non invasives sont discordantes ou insuffisantes + ou avant inclusion dans un essai clinique + ou quand un diagnostic différentiel histologique est nécessaire (hépatite auto-immune + hépatite médicamenteuse) + score NAS ≥ 4 requis pour retenir le diagnostic de NASH + erreur d'échantillonnage possible (variabilité intra-hépatique de la fibrose) |
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Les maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde + AVC) représentent la première cause de mortalité dans la NAFLD — dépassant les causes hépatiques — quel que soit le stade de fibrose. L'évaluation et la prise en charge du risque cardiovasculaire global (statines + antihypertenseurs + antiplaquettaires selon le score de risque individuel) sont des composantes aussi essentielles que la surveillance hépatique dans le suivi de tout patient NAFLD. Les statines ne sont pas contre-indiquées dans la NAFLD — elles sont sûres et recommandées si le risque cardiovasculaire le justifie.
Traitement — modifications du mode de vie, médicaments et surveillance
- Perte de poids par modifications du mode de vie — objectif thérapeutique central : perte de 5 % du poids → améliore la stéatose + perte de 7 à 10 % → améliore l'inflammation lobulaire et la stéatohépatite + perte de 10 % et plus → peut réduire la fibrose d'au moins un stade et induire une résolution histologique de la NASH dans 45 à 90 % des cas selon les études + régime méditerranéen (fruits + légumes + huile d'olive + poissons gras + légumineuses + grains entiers) → approche nutritionnelle la mieux validée dans la NAFLD + réduction des sucres simples (fructose + boissons sucrées) particulièrement importante car la lipogenèse de novo est stimulée par le fructose
- Activité physique : 150 à 300 minutes par semaine d'activité aérobie d'intensité modérée (marche rapide + vélo + natation) + entraînement en résistance (musculation) → réduisent indépendamment la stéatose hépatique et améliorent la résistance à l'insuline même sans perte de poids significative + l'activité physique régulière est bénéfique indépendamment de son impact pondéral sur l'histologie hépatique
- Optimisation du traitement du diabète de type 2 : pioglitazone (thiazolidinedione) → améliore histologiquement la NASH avec fibrose chez les patients diabétiques et non diabétiques (preuves niveau 1) + agonistes des récepteurs GLP-1 (sémaglutide 2,4 mg hebdomadaire + liraglutide) → résolution histologique de la NASH dans 40 à 60 % des cas dans les essais cliniques (LEAN + SEMINAL + ESSENCE) + réduction d'un stade de fibrose dans les essais de phase 3 + inhibiteurs SGLT-2 (empagliflozine + dapagliflozine) → réduisent la stéatose hépatique mesurée par MRI-PDFF + ces médicaments sont les choix préférentiels chez les patients NAFLD avec diabète de type 2
- Resmétirom (Rezdiffra®) — premier médicament spécifique approuvé pour la NASH : agoniste sélectif du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (THRβ) hépatique → stimule la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras et réduit la lipogenèse de novo sans effets cardiovasculaires ni osseux des hormones thyroïdiennes systémiques + approuvé par la FDA en mars 2024 pour la NASH/MASH avec fibrose modérée à avancée (F2-F3) chez l'adulte + essai MAESTRO-NASH : résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose dans 29 % vs 10 % placebo + réduction d'un stade de fibrose dans 26 % vs 14 % + non encore approuvé par Santé Canada au moment de la rédaction de cette fiche
- Chirurgie bariatrique et agonistes GLP-1 de nouvelle génération : sleeve gastrectomie et bypass gastrique Roux-en-Y → traitement le plus efficace de la NAFLD associée à l'obésité morbide → résolution histologique de la NASH dans 80 à 90 % + régression de la fibrose dans 40 à 50 % des cas + tirzépatide (double agoniste GIP/GLP-1) → pertes de poids de 20 à 22 % avec taux très élevés de résolution histologique de la NASH dans les essais de phase 3 (SURMOUNT-NASH)
- Surveillance du CHC et de la cirrhose : fibrose F3-F4 confirmée → échographie hépatique semestrielle ± AFP pour le dépistage du CHC + cirrhose → endoscopie digestive haute (EOGD) pour le dépistage des varices œsophagiennes à l'établissement du diagnostic puis selon les résultats + suivi hépatologique spécialisé tous les 6 à 12 mois + screening des comorbidités métaboliques annuellement
- Cofacteurs à corriger : abstinence ou consommation minimale d'alcool (même une consommation légère aggrave la stéatose et la fibrose dans la NAFLD) + éviter les médicaments stéatogènes (amiodarone + tamoxifène + corticoïdes au long cours + méthotrexate + valproate) si possible + vaccination contre les hépatites A et B si pas d'immunité acquise + traitement de l'apnée obstructive du sommeil si présente (AOS aggrave la NAFLD par hypoxie intermittente)
Situations nécessitant une évaluation médicale urgente
Tout patient avec une NAFLD connue ou suspectée présentant une jaunisse (ictère) + des douleurs abdominales intenses + une augmentation rapide du périmètre abdominal avec œdème des membres inférieurs (ascite) + des vomissements de sang ou des selles noires (hémorragie par varices œsophagiennes) + une confusion ou désorientation (encéphalopathie hépatique) + ou une asthénie soudainement et rapidement aggravée doit consulter en urgence — ces signes peuvent témoigner d'une décompensation de cirrhose (insuffisance hépatique aiguë + hémorragie variqueuse + encéphalopathie) nécessitant une prise en charge hospitalière immédiate.
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Les médecins et infirmiers praticiens spécialisés (IPS) de Clinique Omicron accompagnent les patients avec stéatose hépatique non alcoolique dans l'évaluation initiale du risque de fibrose (calcul du FIB-4 + bilan métabolique complet), l'orientation vers l'élastographie hépatique (FibroScan®) et les équipes spécialisées en hépatologie, la mise en place des modifications du mode de vie et l'optimisation du traitement des comorbidités métaboliques (diabète de type 2 + dyslipidémie + obésité). Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un médecin ou d'un gastroentérologue-hépatologue. La NAFLD/MASLD avec fibrose avancée (F3-F4) nécessite un suivi spécialisé en hépatologie pour la surveillance des complications (carcinome hépatocellulaire + varices + insuffisance hépatique) et l'évaluation des nouvelles thérapies disponibles.
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