Neurologie & Pharmacologie clinique & Médecine de famille
Phénytoïne (Dilantin®)
La phénytoïne — commercialisée sous le nom de Dilantin® au Canada — est un antiépileptique de la classe des hydantoïnes synthétisé pour la première fois en 1908 et introduit en clinique en 1938 par Merritt et Putnam, qui reste l'un des antiépileptiques les plus anciens encore utilisés en pratique médicale contemporaine. Son mécanisme d'action principal repose sur le blocage use-dépendant et voltage-dépendant des canaux sodiques membranaires des neurones — en prolongeant leur état inactivé après chaque potentiel d'action, la phénytoïne réduit la fréquence de décharge des neurones épileptiques à haute fréquence sans affecter les neurones normaux au repos, stabilisant ainsi les membranes neuronales et prévenant la propagation des décharges épileptiques. Elle est également utilisée comme antiarythmique de classe IB pour certaines arythmies ventriculaires (notamment les arythmies induites par la digoxine) en raison du même mécanisme de blocage des canaux sodiques cardiaques. La phénytoïne est caractérisée par une pharmacocinétique hautement non linéaire (cinétique de Michaelis-Menten de saturation enzymatique) plutôt que par une cinétique linéaire de premier ordre comme la plupart des médicaments — ce qui signifie que de faibles augmentations de dose peuvent entraîner des augmentations disproportionnément importantes de la concentration plasmatique, rendant son maniement clinique délicat et sa surveillance thérapeutique rigoureuse indispensable. Sa fenêtre thérapeutique est étroite (10 à 20 µg/mL ou mg/L en phénytoïne totale + 1 à 2 µg/mL en phénytoïne libre non liée), ses interactions médicamenteuses sont extrêmement nombreuses (inducteur enzymatique du cytochrome P450 CYP2C9 + CYP3A4) et ses effets indésirables chroniques (hyperplasie gingivale + hirsutisme + ataxie + nystagmus + ostéoporose + hypovitaminose D + neuropathie périphérique + acné) en font un antiépileptique de plus en plus délaissé au profit des antiépileptiques de nouvelle génération (lévétiracétam + lamotrigine + lacosamide) dans les nouvelles épilepsies diagnostiquées, bien qu'il conserve une place dans certaines indications d'urgence (état de mal épileptique) et chez des patients stabilisés depuis des décennies.
Niveaux sériques et fenêtre thérapeutique
| Paramètre | Valeur cible / interprétation | Remarques cliniques |
|---|---|---|
| Phénytoïne totale sérique (liée + libre) | 10 à 20 µg/mL (mg/L) | Valeur usuelle mesurée en routine + mesurée à l'état d'équilibre (steady-state — 7 à 10 jours après initiation ou changement de dose) + à jeun ou en vallée (juste avant la prochaine dose) |
| Phénytoïne libre (non liée à l'albumine) | 1 à 2 µg/mL (10 % de la phénytoïne totale) | La fraction pharmacologiquement active + à doser si hypoalbuminémie + insuffisance rénale + grossesse + chirurgie récente + patients âgés dénutris (liaison protéique réduite → fraction libre augmentée même si phénytoïne totale normale ou basse) |
| Formule de Sheiner-Tozer (correction de la phénytoïne pour l'hypoalbuminémie) | Phénytoïne corrigée = Phénytoïne mesurée / (0,2 × albumine g/dL + 0,1) | En cas d'IRC sévère (DFG < 30) : Phénytoïne corrigée = Phénytoïne mesurée / (0,1 × albumine + 0,1) → interprétation de la phénytoïne totale sans correction de l'albumine peut mener à des erreurs de dosage importantes |
| Toxicité précoce (> 20 µg/mL) | Nystagmus horizontal (premier signe de toxicité) + ataxie + dysarthrie + diplopie + somnolence | À partir de 20–30 µg/mL → nystagmus + ataxie + À partir de > 30 µg/mL → léthargie + encéphalopathie + À partir de > 40 µg/mL → convulsions paradoxales + coma |
| Conditions de prélèvement | En vallée (trough) → prélèvement juste avant la prochaine dose + ou 6–8 h après la dernière prise si prise unique quotidienne + tube standard (rouge ou or) + à jeun de préférence | L'alimentation entérale (gavage) réduit significativement l'absorption de la phénytoïne orale → interrompre le gavage 1 h avant et 1 h après la dose + ou passer à la phénytoïne IV temporairement |
Indications cliniques
- Épilepsie focale et généralisée : antiépileptique de 2e ligne dans les nouvelles épilepsies (remplacé par le lévétiracétam + la lamotrigine + le lacosamide comme première intention) + maintien du traitement chez les patients stabilisés depuis de nombreuses années sans effets indésirables significatifs + inefficace dans les épilepsies avec absences et myoclonies (peut aggraver ces formes) + efficace dans les crises tonico-cloniques + focales + secondairement généralisées
- État de mal épileptique convulsif (EMC) : phénytoïne IV ou fosphénytoïne IV (prodrogue hydrosoluble + moins irritante pour les veines → préférée) en deuxième ligne après les benzodiazépines (diazépam + lorazépam + midazolam) + perfusion IV de phénytoïne : 15 à 20 mg/kg en dose de charge + vitesse maximale 50 mg/minute (risque d'hypotension + bradycardie + bloc AV si perfusion trop rapide → JAMAIS en push IV direct) + monitorage ECG + pression artérielle obligatoire pendant la perfusion
- Prophylaxie des crises post-traumatiques précoces : traumatisme crânien sévère → phénytoïne ou lévétiracétam IV pour prévenir les crises dans les 7 jours post-trauma (Early Post-Traumatic Seizures) + les crises tardives (> 7 jours) ne sont PAS prévenues par la phénytoïne
- Neurochirurgie : prophylaxie péri-opératoire des crises dans certaines chirurgies intracrâniennes + usage déclinant au profit du lévétiracétam
Pharmacocinétique non linéaire — implications cliniques
- Cinétique de Michaelis-Menten : la phénytoïne est métabolisée par le CYP2C9 hépatique qui sature à des concentrations thérapeutiques → à faibles concentrations : cinétique de 1er ordre (concentration ∝ dose) + à concentrations élevées (proches de la saturation enzymatique) : cinétique de 0 ordre → une petite augmentation de dose peut doubler ou tripler la concentration plasmatique → risque de toxicité aiguë lors d'ajustements de dose même modestes
- Variabilité génétique (CYP2C9) : métaboliseurs lents CYP2C9 (*2/*2 + *2/*3 + *3/*3) → concentrations beaucoup plus élevées pour une dose donnée → risque de toxicité accru → pharmacogénomique de la phénytoïne recommandée si disponible avant initiation
- Demi-vie variable : 7 à 42 heures selon la concentration + aux concentrations thérapeutiques habituelles : demi-vie de 20 à 24 h → permet une prise unique ou biquotidienne + mais la demi-vie s'allonge considérablement à des concentrations élevées → accumulation progressive et difficile à prévoir
- Conséquences pratiques : ne jamais augmenter la dose de plus de 25 à 50 mg à la fois + attendre 2 à 3 semaines entre chaque ajustement + doser la phénytoïne sérique 7 à 10 jours après chaque changement de dose pour évaluer le nouvel état d'équilibre
Effets indésirables
| Effet indésirable | Mécanisme et caractéristiques | Fréquence et gestion |
|---|---|---|
| Hyperplasie gingivale | Prolifération des fibroblastes gingivaux induite par la phénytoïne → hypertrophie des gencives + saignements gingivaux + douleurs + impact esthétique et fonctionnel important (mastication + prononciation) | Fréquence 50 % des patients sous phénytoïne chronique + particulièrement marquée chez l'enfant + soins dentaires rigoureux (brossage + détartrage fréquent) + réversible à l'arrêt de la phénytoïne + gingivectomie chirurgicale si sévère |
| Hirsutisme + acné + coarsening des traits | Effets androgéniques indirects + épaississement des traits du visage + acné + augmentation de la pilosité corporelle et faciale | Fréquent + particulièrement problématique chez les femmes jeunes et les enfants → souvent facteur majeur de changement vers un antiépileptique alternatif |
| Ataxie + nystagmus + dysarthrie | Toxicité dose-dépendante des canaux sodiques cérébelleux et vestibulaires → à des concentrations > 20 µg/mL | Dose-dépendant → réversibles si dose réduite → mesure du niveau sérique obligatoire si ces signes apparaissent |
| Ostéoporose + hypovitaminose D | Induction du CYP3A4 → catabolisme accéléré de la vitamine D → réduction de l'absorption du calcium → hyperparathyroïdie secondaire → perte osseuse + risque de fractures | Supplémenter systématiquement : vitamine D 1 000–2 000 UI/jour + calcium 1 000–1 500 mg/jour + DXA si traitement prolongé |
| Neuropathie périphérique | Toxicité axonale chronique + abolition des réflexes achilléens + paresthésies + après années de traitement | Surveiller les réflexes + évaluer si neuropathie clinique → argument pour le changement de traitement si documentée |
| Réaction de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) | Hypersensibilité grave + éruption cutanée extensive + fièvre + éosinophilie + atteinte systémique (hépatite + rénale + pulmonaire) + association HLA-B*15:02 (populations asiatiques) + HLA-B*15:02 prédit aussi le risque de syndrome de Stevens-Johnson | Arrêt immédiat de la phénytoïne + hospitalisation + corticoïdes + mortalité 10–20 % si non reconnu + dépistage HLA-B*15:02 recommandé avant initiation chez les patients d'origine asiatique (Chine + Thaïlande + Vietnam + Malaisie + Philippines) |
| Tératogénicité | Syndrome hydantoïnique fœtal : fente palatine + cardiopathie + anomalies faciales + retard intellectuel + risque accru de malformations de 2–3 × par rapport à la population générale | Éviter pendant la grossesse si possible → alternative moins tératogène (lamotrigine) + si maintien indispensable : acide folique 5 mg/jour + monothérapie + dose minimale efficace + counselling tératologique obligatoire |
Interactions médicamenteuses majeures
- Phénytoïne comme INDUCTEUR du CYP450 (CYP2C9 + CYP3A4 + CYP2C19) : réduit les concentrations de nombreux médicaments → anticoagulants oraux (warfarine — réduction de l'INR + risque thrombotique si phénytoïne ajoutée) + contraceptifs oraux (réduction de l'efficacité contraceptive → grossesse non désirée) + antirétroviraux (lopinavir + indinavir + darunavir) + certains immunosuppresseurs (tacrolimus + ciclosporine) + statines + corticoïdes + benzodiazépines + antimycotiques azolés
- Médicaments augmentant la phénytoïne (inhibiteurs CYP2C9) : fluconazole ++ (augmentation majeure) + amiodarone + ticlopidine + isoniazide + oméprazole + fluoxétine + métronidazole → risque de toxicité à la phénytoïne + surveiller le niveau sérique et les signes de toxicité si ajout de ces médicaments
- Médicaments diminuant la phénytoïne (inducteurs) : rifampicine + carbamazépine + phénobarbital + phénylbutazone → risque de perte d'efficacité antiépileptique
- Carbamazépine + phénytoïne : interaction bidirectionnelle complexe + non linéaire + doser les deux médicaments régulièrement si combinés
ℹ️
La phénytoïne IV ne doit JAMAIS être administrée dans du glucose 5 % (précipitation immédiate du médicament → occlusion de la tubulure + aucune absorption) — utiliser exclusivement du NaCl 0,9 % comme soluté. La vitesse de perfusion IV ne doit jamais dépasser 50 mg/minute (25 mg/min chez les patients âgés ou avec cardiopathie) pour éviter l'hypotension, la bradycardie et les arythmies ventriculaires. La fosphénytoïne IV (Cerebyx® — exprimée en équivalents phénytoïne) est mieux tolérée localement et peut être perfusée plus rapidement (150 mg équivalents phénytoïne/minute).
Situations nécessitant une consultation médicale urgente
Composez le 911 si un patient sous phénytoïne développe une éruption cutanée étendue + fièvre + gonflement du visage + ictère — ces signes évoquent une réaction de DRESS ou un syndrome de Stevens-Johnson, urgences médicales potentiellement mortelles nécessitant l'arrêt immédiat de la phénytoïne et une hospitalisation. Consulter le médecin ou l'urgence rapidement si un patient sous phénytoïne présente des vertiges + une démarche instable + une diplopie ou un nystagmus → signes de toxicité à la phénytoïne (surdosage) nécessitant un dosage sérique en urgence et une réduction de dose.
Pour la surveillance du niveau sérique de phénytoïne, la gestion des interactions médicamenteuses et la discussion d'un changement vers un antiépileptique plus moderne, Clinique Omicron offre des consultations médicales dans ses points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Consulter à Clinique Omicron
Les médecins et infirmiers praticiens spécialisés (IPS) de Clinique Omicron assurent le suivi des patients sous phénytoïne (dosage sérique + surveillance des effets indésirables + gestion des interactions médicamenteuses + supplémentation en vitamine D et calcium), discutent de l'opportunité de passer vers un antiépileptique de nouvelle génération si des effets indésirables significatifs (hyperplasie gingivale + hirsutisme + ostéoporose) sont présents, et orientent vers la neurologie pour les épilepsies nouvellement diagnostiquées ou mal contrôlées. Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un médecin ou d'un neurologue. La phénytoïne est un médicament à index thérapeutique étroit avec une pharmacocinétique complexe non linéaire — tout ajustement de dose doit être réalisé par un professionnel de la santé avec surveillance du niveau sérique. Ne jamais arrêter la phénytoïne abruptement (risque de crises de sevrage épileptiques).
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