Biochimie clinique & Hépatologie & Neurologie
Plasma copper
Le cuivre est un oligo-élément essentiel impliqué dans de nombreuses réactions enzymatiques fondamentales — il est le cofacteur indispensable de la cytochrome c oxydase (chaîne respiratoire mitochondriale), de la céruloplasmine (oxydation du fer ferreux en ion ferrique — ferroxydase), de la superoxyde dismutase Cu/Zn (protection antioxydante), de la lysyl oxydase (réticulation du collagène et de l'élastine — intégrité de la matrice extracellulaire), de la dopamine β-hydroxylase (synthèse des catécholamines) et de la tyrosinase (mélanogenèse). Le cuivre plasmatique total comprend deux fractions : le cuivre lié à la céruloplasmine (90–95 % du cuivre circulant chez le sujet sain — fraction liée stable, non toxique, reflétant le statut en cuivre à moyen terme) et le cuivre libre non lié à la céruloplasmine — cuivre échangeable ou libre (5–10 % — lié à l'albumine, à l'histidine et à d'autres petites molécules — biologiquement actif et potentiellement toxique à des concentrations élevées). L'homéostasie du cuivre est finement régulée par deux transporteurs ATPases de type P spécifiques du cuivre : ATP7A (ATPase de Menkes — intestin et cerveau — export du cuivre depuis les entérocytes vers la circulation et approvisionnement du cerveau) et ATP7B (ATPase de Wilson — foie — export du cuivre dans la bile pour l'excrétion fécale et incorporation dans la céruloplasmine). Une mutation homozygote ou hétérozygote composite du gène ATP7B provoque la maladie de Wilson — maladie de surcharge en cuivre hépatique et cérébrale autosome récessive — la plus importante cause pathologique d'anomalie du métabolisme du cuivre. La carence en cuivre est une pathologie moins fréquente mais cliniquement significative, survenant principalement dans le contexte d'une chirurgie bariatrique (surtout dérivation biliopancréatique et gastrectomie en manchon), d'une nutrition parentérale totale sans supplémentation adéquate, ou d'une ingestion excessive de zinc (compétition d'absorption intestinale).
Reference values
| Parameter | Normal values | Remarks |
|---|---|---|
| Cuivre sérique total | 11–22 µmol/L (70–140 µg/dL) |
Reflet principalement du cuivre lié à la céruloplasmine (90–95 %) ; augmenté physiologiquement en grossesse (jusqu'à 2× la normale — œstrogènes augmentent la céruloplasmine), sous contraceptifs oraux et lors des syndromes inflammatoires (céruloplasmine = protéine de phase aiguë) |
| Céruloplasmine sérique | 200–600 mg/L (20–60 mg/dL) |
Glycoprotéine hépatique de 132 kDa — protéine de phase aiguë positive ; abaissée dans la maladie de Wilson (défaut d'incorporation du cuivre) et lors d'une insuffisance hépatique sévère (réduction de synthèse) ; peut être faussement normale dans Wilson en phase inflammatoire (augmentation réactionnelle) ; augmentée dans la grossesse, les contraceptifs oraux, les infections et les cancers |
| Cuivre libre (non lié à la céruloplasmine) | 1–1,6 µmol/L (6–10 µg/dL) |
Calculé : cuivre libre = cuivre sérique total − (céruloplasmine [g/L] × 3,15) ; reflet du cuivre potentiellement toxique ; élevé dans la maladie de Wilson (> 1,6 µmol/L — souvent > 3,2 µmol/L) ; particulièrement utile pour confirmer le diagnostic de Wilson quand le cuivre total est normal (maladie de Wilson avec céruloplasmine artificiellement élevée par l'inflammation) |
| 24h urinary copper (basal) | < 0,6–1,0 µmol/24h (< 40–60 µg/24h) |
Reflet de l'excrétion rénale du cuivre libre — augmentée dans la maladie de Wilson (> 1,6 µmol/24h, souvent > 3,2 µmol/24h) ; collecte urinaire de 24h stricte dans un récipient sans contamination par le cuivre (utiliser des contenants fournis par le laboratoire) ; interférences : hémolyse, rhabdomyolyse, hépatite aiguë sévère (libération intracellulaire de cuivre) peuvent augmenter la cuprurie sans Wilson |
| Cuivre urinaire après D-pénicillamine (test de provocation) | Wilson : > 25 µmol/24h (> 1 600 µg/24h) |
Test utilisé surtout chez l'enfant (< 18 ans) dont la cuprurie basale est modérément élevée (zone grise) : D-pénicillamine 500 mg per os à H0 et H12 pendant la collecte urinaire de 24h → chélation du cuivre fixé → augmentation de la cuprurie ; > 1 600 µg/24h chez l'enfant = critère diagnostique de Wilson ; moins utilisé chez l'adulte |
| Cuivre hépatique (biopsie) | Normal : < 250 µg/g Wilson : > 250 µg/g |
Gold standard pour le diagnostic de la maladie de Wilson — cuivre hépatique > 250 µg/g de tissu sec confirme le diagnostic ; valeur > 700–1 000 µg/g dans les formes florides ; colorations histochimiques (rhodamine, rubéanic acid) moins sensibles que la spectroscopie d'émission atomique (ICP-MS) sur le tissu sec ; biopsie hépatique contre-indiquée si coagulopathie sévère (fréquente dans Wilson avec insuffisance hépatique) |
Métabolisme du cuivre — physiologie et régulation
- Absorption intestinale : le cuivre alimentaire (apport quotidien recommandé : 0,9 mg/jour chez l'adulte — sources : foie, fruits de mer, noix, graines de sésame, chocolat noir, légumineuses) est absorbé dans le duodénum et le jéjunum proximal par les transporteurs CTR1 (cuivre transporter 1) des entérocytes ; l'absorption (30–50 % du cuivre ingéré) est inversement proportionnelle aux apports — en cas d'excès, le cuivre est stocké dans la métallothionéine entérocytaire et excrété dans les selles lors du renouvellement des entérocytes ; le zinc alimentaire ou médicamenteux en excès induit la métallothionéine entérocytaire → séquestration du cuivre → réduction de l'absorption → carence en cuivre iatrogène (compétition d'absorption Zn/Cu)
- Transport plasmatique et uptake hépatique : le cuivre absorbé est transporté vers le foie lié à l'albumine et à la transcupréine ; dans les hépatocytes, le cuivre est pris en charge par les chaperones intracellulaires (Atox1, CCS, COX17) qui le dirigent vers ses destinations spécifiques (incorporation dans la céruloplasmine via ATP7B dans le trans-Golgi, excrétion biliaire via ATP7B à la membrane canaliculaire) ; en cas d'excès de cuivre intracellulaire, ATP7B migre vers la membrane canaliculaire pour augmenter l'excrétion biliaire — mécanisme de régulation principal chez l'humain
- Excrétion : la voie biliaire est la principale voie d'excrétion (80 % du cuivre éliminé) — le cuivre est sécrété dans la bile sous forme de complexes non réabsorbables → excrétion fécale ; l'excrétion rénale est minime (cuivre libre filtré — < 60 µg/24h chez le sujet sain) ; dans la maladie de Wilson, le défaut d'excrétion biliaire (mutation ATP7B) → accumulation hépatique → débordement dans la circulation sous forme de cuivre libre → accumulation dans le cerveau (noyaux gris centraux), les yeux (anneau de Kayser-Fleischer), les reins, les hématies (hémolyse)
Maladie de Wilson — diagnostic et clinique
| Aspect | Features |
|---|---|
| Épidémiologie et génétique | Maladie autosomique récessive — mutation du gène ATP7B (chromosome 13q14.3) — plus de 600 mutations décrites ; prévalence : 1/30 000 naissances ; fréquence des porteurs hétérozygotes : 1/90 dans la population générale ; toutes origines ethniques ; début clinique entre 5 et 35 ans (pic adolescence–jeune adulte) — exceptionnel avant 3 ans ou après 55 ans ; score de Leipzig (diagnostic) : ≥ 4 points = diagnostic confirmé |
| Atteinte hépatique | La plus fréquente et souvent la première manifestation (surtout enfants et adolescents) — spectre large : élévation asymptomatique des transaminases (découverte fortuite) → hépatite aiguë (cytolyse, ictère) → hépatite fulminante (insuffisance hépatique aiguë, encéphalopathie, CIVD — anémie hémolytique Coombs négatif simultanée très évocatrice de Wilson) → cirrhose progressive silencieuse → carcinome hépatocellulaire (rare dans Wilson) ; transaminases paradoxalement normales ou peu élevées dans l'insuffisance hépatique fulminante de Wilson (destruction hépatocytaire massive → peu d'enzymes résiduelles à libérer) — signe indirect diagnostique |
| Neuropsychiatric impairment | Survient plus tard (surtout jeune adulte 20–30 ans) — accumulation de cuivre dans les noyaux gris centraux (putamen, noyau caudé) et le cerveau ; troubles moteurs : tremblements (de repos, d'intention ou mixtes), dysarthrie, dysphagie, dystonie, rigidité, ataxie cérébelleuse ; troubles psychiatriques : troubles de la personnalité, anxiété, psychose, dépression, désinhibition — souvent le motif de consultation initial (diagnostic de Wilson retardé en psychiatrie) ; IRM cérébrale : hypersignal T2 des noyaux gris centraux (putamen « face de panda géant » — signe pathognomonique inconstant), du thalamus, du mésencéphale et de la substance blanche |
| Kayser-Fleischer ring (KF) | Dépôt de cuivre dans la membrane de Descemet de la cornée périphérique → anneau brun-verdâtre à la périphérie cornéenne visible à la lampe à fente (invisible à l'œil nu dans les formes débutantes) ; présent chez 95–100 % des Wilson avec atteinte neuropsychiatrique, mais seulement 50–60 % des Wilson avec atteinte purement hépatique ; peut disparaître sous traitement chélateur efficace ; non spécifique à Wilson (rare dans la cholestase chronique, la cirrhose biliaire primitive, la cryptogénicose) ; en l'absence d'examen à la lampe à fente, l'absence d'anneau KF ne peut pas exclure Wilson |
| Profil biologique caractéristique | Céruloplasmine basse (< 200 mg/L — présente dans 80–95 % des Wilson) ; cuivre sérique total bas ou normal (paradoxal — car la fraction liée à la céruloplasmine est basse mais le cuivre libre est élevé) ; cuivre libre calculé élevé (> 1,6 µmol/L) ; cuprurie des 24h élevée (> 1,6 µmol/24h, souvent > 3,2 µmol/24h) ; anémie hémolytique Coombs négatif (hémolyse par le cuivre libre — érythrocytes) ; phosphatase alcaline paradoxalement BASSE (très évocateur de Wilson fulminant — PA libérée dans le cuivre) |
| Leipzig score (diagnosis) | Score diagnostique ACG/EASL — anneau KF (+2 pts) ; atteinte neuropsychiatrique évocatrice (+2 pts) ; test Coombs négatif avec hémolyse (+1 pt) ; céruloplasmine < 100 mg/L (+2 pts), 100–200 mg/L (+1 pt) ; cuivre urinaire > 2× la LSN (+2 pts), entre 1–2× LSN (+1 pt), test D-pénicillamine positif chez l'enfant (+2 pts) ; cuivre hépatique > 250 µg/g (+2 pts), 50–250 µg/g (+1 pt) ; mutation ATP7B sur les 2 allèles (+4 pts) ; ≥ 4 pts = diagnostic confirmé ; 3 pts = probable → biopsie ; ≤ 2 pts = diagnostic improbable |
Copper deficiency
- Causes principales au Canada : chirurgie bariatrique (surtout bypass gastrique et dérivation biliopancréatique — réduction de l'absorption duodénale et jéjunale proximale) ; supplémentation excessive en zinc (oxyde de zinc, sulfate de zinc — compétition d'absorption avec le cuivre via métallothionéine) — cause méconnue fréquente : crème adhésive de prothèses dentaires contenant du zinc (Poligrip, Fixodent — ingestion chronique inconsciente), compléments alimentaires à haute dose de zinc ; nutrition parentérale totale sans apport de cuivre ; malabsorption intestinale sévère (maladie cœliaque, maladie de Crohn étendue, grêle court)
- Tableau clinique — triade neurohématologique évocatrice : anémie macrocytaire réfractaire ou sidéroblastique (défaut d'utilisation du fer — céruloplasmine déficiente → réduction de l'oxydation du fer ferreux en ferrique → défaut d'incorporation dans la transferrine) + neutropénie (défaut de la maturation myéloïde — mécanisme similaire au déficit en cuivre de la moelle osseuse) + myélopathie progressive (démyélinisation des cordons postérieurs et latéraux de la moelle épinière — démarche ataxique, déficit proprioceptif, signe de Babinski, signes pyramidaux — tableau similaire à la carence en vitamine B12 → piège diagnostique fréquent)
- Bilan biologique : cuivre sérique bas (< 11 µmol/L), céruloplasmine basse (< 200 mg/L), NFS (anémie + neutropénie), bilan martial (fer, ferritine, transferrine — fer peut être augmenté paradoxalement car non utilisé), zinc sérique (élevé si carence iatrogène par excès de zinc), vitamine B12 (à doser car tableau clinique identique) ; IRM médullaire cervico-dorsale (myélopathie — hypersignal T2 des cordons postérieurs)
- Traitement : supplémentation orale en cuivre (sulfate de cuivre ou gluconate de cuivre 2–8 mg/jour selon la sévérité — normalisation de la céruloplasmine et du cuivre sérique en 4–12 semaines) ; arrêt de la supplémentation excessive en zinc ; amélioration hématologique rapide (semaines) mais la myélopathie peut se stabiliser sans régression complète si le diagnostic est tardif — d'où l'importance du dépistage systématique du cuivre après chirurgie bariatrique
ℹ️
La maladie de Wilson doit être évoquée devant toute hépatopathie inexpliquée chez un sujet de moins de 40 ans - especially in acute hepatitis with Coombs-negative hemolytic anemia, cryptogenic cirrhosis in young adults, or insidious onset of psychiatric disorders in adolescents. Paradoxically low or normal alkaline phosphatase in acute liver failure is highly suggestive of Wilson's disease. Early diagnosis is crucial - chelation therapy initiated before the appearance of irreversible lesions enables complete recovery.
Treatment of Wilson's disease
| Treatment | Mécanisme, doses et particularités |
|---|---|
| D-pénicillamine (Cuprimine) | Chélateur du cuivre — forme un complexe stable cuivre-pénicillamine excrété dans les urines ; traitement de première ligne historique (depuis 1956) ; dose : 750–1 500 mg/jour en 2–4 prises à jeun ; effets indésirables fréquents et parfois graves (30 % des patients) : aggravation paradoxale initiale des signes neurologiques (libération de cuivre hépatique → redistribution cérébrale — précaution : introduire à faible dose puis augmenter progressivement) ; néphrotoxicité (protéinurie, syndrome néphrotique) ; lupus médicamenteux ; thrombocytopénie et neutropénie ; dermatite ; supplémentation en pyridoxine (B6 — 25 mg/jour) obligatoire (inhibition de la pyridoxal phosphatase) ; surveillance : cuivre urinaire 24h + NFS + protéinurie trimestrielle |
| Trientine (tétraéthylènetétramine — TETA) | Chélateur du cuivre — meilleure tolérance que la D-pénicillamine ; traitement de première ligne actuel selon les guidelines EASL 2022 et en cas d'intolérance à la D-pénicillamine ; dose : 750–1 500 mg/jour en 2–3 prises à jeun ; effets indésirables plus rares : anémie sidéroblastique (chélation excessive du fer), carence en fer ; surveillance identique à la D-pénicillamine ; disponibilité au Canada : médicament d'exception, accès par Santé Canada via le programme d'accès spécial |
| Zinc (acétate ou sulfate de zinc) | Mécanisme d'action différent des chélateurs : induit la métallothionéine entérocytaire → séquestration du cuivre alimentaire dans les entérocytes → blocage de l'absorption intestinale du cuivre → excrétion fécale lors du renouvellement des entérocytes ; dose : acétate de zinc 150 mg/jour en 3 prises (50 mg 3×/jour) — à distance des repas ; traitement de première ligne pour les patients asymptomatiques (Wilson présymptomatique découvert sur bilan familial) et en traitement d'entretien après déchélation avec D-pénicillamine ou trientine ; effets indésirables : gastralgies (réduites par l'acétate vs le sulfate), induction de carence en cuivre si surdosage ; surveillance : cuivre urinaire + zinc urinaire |
| Transplantation hépatique | Indications : insuffisance hépatique aiguë de Wilson (forme fulminante — score de Nazer modifié ≥ 7 → transplantation d'urgence car mortalité sans greffe > 95 %) ; cirrhose décompensée réfractaire au traitement médical ; carcinome hépatocellulaire associé (rare) ; résultat : la greffe corrige définitivement le défaut de l'ATP7B (le foie du donneur possède un ATP7B fonctionnel) → normalisation du métabolisme du cuivre — les anneau KF disparaissent — les manifestations neurologiques peuvent s'améliorer mais ne régressent pas toujours si elles étaient préexistantes ; l'atteinte neurologique isolée n'est pas une indication à la transplantation hépatique (n'améliore pas la neurologie) |
Insuffisance hépatique fulminante de Wilson — urgence transplantation
La maladie de Wilson peut se révéler par une insuffisance hépatique fulminante aiguë chez l'adolescent ou le jeune adulte — tableau gravissime avec ictère intense, encéphalopathie hépatique, coagulopathie (TP très bas), anémie hémolytique Coombs négatif et insuffisance rénale. Cette forme est mortelle dans plus de 95 % des cas sans transplantation hépatique urgente — le traitement chélateur seul est insuffisant en phase fulminante. Tout jeune patient présentant une hépatite aiguë sévère avec anémie hémolytique Coombs négatif et phosphatase alcaline basse doit être immédiatement référé à un centre de transplantation hépatique pour évaluation en urgence, sans attendre la confirmation diagnostique complète par biopsie.
Consult at Clinique Omicron
Les médecins de Clinique Omicron prescrivent et interprètent le bilan cuprique (cuivre sérique, céruloplasmine, cuprurie des 24h, cuivre libre calculé), évaluent les hépatopathies inexpliquées du jeune adulte, dépistent la carence en cuivre chez les patients à risque (chirurgie bariatrique, supplémentation en zinc), et orientent vers le spécialiste en hépatologie ou neurologie pour la prise en charge de la maladie de Wilson confirmée. Des consultations sont disponibles dans nos points de service au Québec ainsi qu'en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé qualifié. L'interprétation du cuivre plasmatique nécessite une corrélation avec la céruloplasmine, la cuprurie des 24h et le contexte clinique global.
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