Génétique médicale & Neurologie pédiatrique & Rhumatologie & Médecine interne
Syndrome de Lesch-Nyhan
Le syndrome de Lesch-Nyhan (SLN) est une maladie métabolique rare à transmission récessive liée à l'X, causée par un déficit complet (ou quasi-complet) en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HPRT — enzyme clé du métabolisme des purines), résultant de mutations perte de fonction du gène HPRT1 localisé sur le chromosome Xq26.2–q26.3. Il a été décrit pour la première fois en 1964 par Michael Lesch et William Nyhan chez deux frères présentant la triade caractéristique : hyperuricémie sévère + déficit neurologique (dystonie + spasticité + dysarthrie) + comportement d'automutilation compulsive (morsures des lèvres + des doigts + des gencives — signe le plus dramatique et le plus pathognomonique). La prévalence est estimée à 1 pour 380 000 naissances masculines. Le SLN touche quasi-exclusivement les garçons (males hémizygotes) — les femmes hétérozygotes porteuses sont habituellement asymptomatiques grâce à la lyonisation compensatrice (inactivation préférentielle du chromosome X muté). Le déficit en HPRT bloque la voie de récupération (salvage pathway) des purines → accumulation de 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) → hyperactivité de la voie de novo de synthèse des purines → surproduction d'acide urique → hyperuricémie + hyperuricosurie → conséquences : lithiase urinaire + goutte + néphropathie uratesique. Cependant, les mécanismes par lesquels le déficit en HPRT provoque les anomalies neurologiques et les comportements d'automutilation restent partiellement élucidés — la dysfonction dopaminergique (réduction des neurones dopaminergiques des ganglions de la base — striatum) est impliquée. L'allopurinol (inhibiteur de la xanthine oxydase) normalise l'uricémie mais ne corrige pas les manifestations neurologiques ni les comportements d'automutilation.
Biochimie, physiopathologie et manifestations cliniques
- Métabolisme des purines et mécanismes du déficit en HPRT : métabolisme normal des purines : voie de synthèse de novo : les purines sont synthétisées de novo à partir de précurseurs simples (glycine + glutamine + CO₂ + formate) en 10 étapes enzymatiques → produit final : IMP (inosine monophosphate) → AMP + GMP → catabolisme terminal : AMP → adénosine → inosine → hypoxanthine → xanthine → acide urique (par la xanthine oxydase) → GMP → guanosine → guanine → xanthine → acide urique → voie de récupération (salvage pathway) : la voie de récupération recycle les bases puriques libres (hypoxanthine + guanine) en nucléotides réutilisables → hypoxanthine + PRPP → (HPRT) → IMP → recyclé → guanine + PRPP → (HPRT) → GMP → recyclé → APRT (adénine phosphoribosyltransférase) : recycle l'adénine → AMP + mécanismes du déficit en HPRT dans le SLN : déficit en HPRT → blocage de la voie de récupération → accumulation de PRPP (5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate) → PRPP est le substrat initial de la voie de synthèse de novo → hyperactivation de la voie de novo → surproduction de purines → surproduction d'acide urique (l'urate est le produit final du catabolisme des purines chez l'humain — l'humain n'a pas de uricase contrairement aux autres mammifères) → hyperuricémie + hyperuricosurie + conséquences cliniques biochimiques : lithiase urinaire de type urate (dès la petite enfance — sable orange dans les couches = signe précoce) + néphropathie uratique + goutte tophacée précoce → mécanisme neurologique : réduction de la densité des neurones dopaminergiques dans le striatum (noyau caudé + putamen) et le noyau accumbens → déficit dopaminergique + altération de la libération de la dopamine → dysfonction des circuits des ganglions de la base → dystonie + comportements d'automutilation (compulsion neurologique — pas une intention délibérée + le patient souffre de ses propres blessures) → la supplémentation en dopamine (L-Dopa) n'améliore pas les comportements d'automutilation (et peut les aggraver) → les mécanismes précis restent débattus (adénosine + dopamine + mécanismes épigénétiques) + formes partielles de déficit en HPRT (formes alléliques) : hyperuricémie familiale → déficit partiel en HPRT (activité 1–10 %) → Kelley-Seegmiller syndrome → hyperuricémie + goutte + sans automutilation → activité résiduelle entre 1–50 % → formes intermédiaires → corrélation génotype-phénotype imparfaite
- Manifestations cliniques selon les stades de vie : période néonatale et petite enfance (<6 mois) : premiers signes souvent méconnus → sable orangé dans les couches (urates dans l'urine — souvent pris pour du sang → bilan rénal) → lithiase urinaire précoce → infections urinaires récidivantes → développement apparemment normal dans les premiers mois → première enfance (6 mois – 3 ans) : apparition du retard de développement psychomoteur → hypotonie axiale initiale + spasticité en développement → mouvements choréo-athétosiques + dystone → difficultés de déglutition (dysphagie) + dysarthrie sévère → jamais autonomie à la marche (dans le SLN complet) → les enfants restent dépendants d'un fauteuil roulant → comportements d'automutilation compulsifs (1–3 ans) : morsures répétées et involontaires (non contrôlées + mais anxiogènes pour le patient) des lèvres + des doigts + des gencives + de la langue → automutilation caractéristique et pathognomonique → l'enfant demande souvent à être retenu (pour l'empêcher de se blesser) → paradoxe : le patient souffre et lutte contre ces comportements mais ne peut les contrôler → automutilation aggravée par le stress + la fatigue + la maladie + lésions physiques résultantes : perforations des lèvres + perte de doigts + cécité (morsure oculaire) → contention physique souvent nécessaire pour la protection + manifestations neurologiques complètes : dystonie sévère (généralisée) + spasticité + hyperréflexie + signe de Babinski + mouvements athétosiques + opisthotonos + dysarthrie sévère + dysphagie + difficultés d'alimentation → malgré ces handicaps sévères : intelligence souvent relativement préservée → communication possible + les patients comprennent leur situation → ++ souffrance psychologique → manifestations uricémiques : goutte tophacée précoce + lithiase rénale récidivante + néphropathie uratesique → insuffisance rénale si traitement insuffisant → hématurie + coliques néphrétiques dès l'enfance
Diagnostic, traitement et prise en charge multidisciplinaire
| Aspect / Domain | Data, methods and results | Key studies and recommendations |
|---|---|---|
| Diagnostic — biochimique et moléculaire Dosage HPRT érythrocytes — uricémie — uricosurie — rapport urate/créatinine — test néonatal — génotypage HPRT1 — conseil génétique — diagnostic prénatal — sable orange couches — Kelley-Seegmiller |
Diagnostic du syndrome de Lesch-Nyhan : suspicion clinique : garçon + retard psychomoteur + dystonie + comportements d'automutilation + hyperuricémie → sable orange dans les couches (cristaux d'urates) + infections urinaires récidivantes → premier bilan biologique : uricémie très élevée (>600–900 µmol/L) + uricosurie élevée + rapport urate/créatinine urinaires très élevé (N : <0,6 chez l'enfant → souvent >3–5 dans le SLN) → sable orange dans les couches = cristaux d'urate → bilan complet : NFS + créatinine + bilan hépatique + uricémie + uricurie 24h + échographie rénale (lithiase + dilatation) → confirmation enzymatique : dosage de l'activité HPRT dans les érythrocytes (globules rouges) ou les fibroblastes cutanés → SLN complet : activité HPRT <0,5–1 % (quasi-nulle) → Kelley-Seegmiller : activité résiduelle 1–10 % → formes intermédiaires : 10–50 % → confirmation moléculaire : séquençage du gène HPRT1 (chromosome Xq26.2–q26.3) → identification de la mutation → conseil génétique → formes : délétions + mutations non-sens + mutations faux-sens + variants d'épissage → la corrélation génotype-phénotype est imparfaite → certaines mutations identiques peuvent donner des phénotypes différents → dépistage néonatal : non inclus dans le programme systématique de dépistage néonatal au Québec (programme métabolique) → bilan métabolique étendu si suspicion clinique → diagnostic prénatal : possible si mutation familiale identifiée → biopsie choriale (10–12 SA) + amniocentèse (15–18 SA) + analyse moléculaire ou enzymatique + DPI (diagnostic préimplantatoire) : possible dans certains centres → identifier les embryons non atteints avant transfert + diagnostic différentiel : autres causes de dystonie + retard psychomoteur + comportements d'automutilation : automutilation non-SLN (différent — dans le SLN la compulsion est neurologique + non intentionnelle) + paralysie cérébrale + encéphalopathie métabolique + syndrome de Cornelia de Lange (automutilation + retard + dysmorphie) + syndrome de Prader-Willi (automutilation + hyperphagie) → uricémie toujours normale dans ces différentiels → dosage HPRT discriminant | Lesch 1964 — American Journal of Medicine : description originale du syndrome → référence fondatrice + Seegmiller 1967 — Science : identification du déficit en HPRT → mécanisme biochimique → Jinnah 2010 — Journal of Inherited Metabolic Disease : revue complète du SLN → phénotype + génotype + traitement → référence internationale actualisée + Torres 2007 — Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids : formes alléliques du déficit en HPRT + corrélation génotype-phénotype + Braun 2020 — Molecular Genetics and Metabolism : SLN → mise à jour → génomique + Micheli 2005 — European Journal of Pediatric Neurology : SLN → neurologie + comportements + traitement + Canadian PKU and Allied Disorders (CPKUD) : maladies métaboliques rares + maladies des purines + MSSS Québec + CHU Ste-Justine + CHUSJ : centres de référence maladies métaboliques rares + INESSS Québec : allopurinol remboursé + génétique médicale |
| Traitement de l'hyperuricémie — allopurinol et uricosurie Allopurinol — febuxostat — xanthine oxydase inhibiteur — dose — uricémie cible — lithiase xanthine — alcalinisation urines — hydratation — rasburicase — néphropathie uratique — surveillance rénale — benzbromarone |
Traitement de l'hyperuricémie dans le syndrome de Lesch-Nyhan : allopurinol — traitement de référence de l'hyperuricémie : mécanisme : inhibiteur de la xanthine oxydase → réduit la conversion de la xanthine + de l'hypoxanthine en acide urique → accumulation de xanthine et d'hypoxanthine (moins solubles que l'urate mais moins néphrotoxiques) → normalisation de l'uricémie → posologie pédiatrique : 10 mg/kg/j en 2–3 prises PO → adulte : 300–600 mg/j → ajuster selon la fonction rénale → objectif : uricémie <360 µmol/L (6 mg/dL) → résultats : normalisation de l'uricémie dans la quasi-totalité des patients + réduction des coliques néphrétiques + prévention de la néphropathie uratique → effets indésirables : éruption cutanée (5 % — peut être sévère si HLA-B*5801 ++ — populations asiatiques) + nausées + toxicité rénale si insuffisance rénale non ajustée → ATTENTION : l'allopurinol ne corrige PAS les manifestations neurologiques + les comportements d'automutilation → ceci est fondamental à expliquer aux familles → xanthine oxydase : avec l'allopurinol → accumulation de xanthine → risque de lithiase xanthine (si doses très élevées ou déshydratation) → surveillance échographique rénale + cristaux de xanthine dans les urines → hydratation abondante → febuxostat (Uloric) : inhibiteur sélectif de la xanthine oxydase → alternative à l'allopurinol si intolérance → moins de données pédiatriques → données adultes positives → Schumacher 2008 — NEJM (CONFIRMS trial) : febuxostat 80–120 mg/j supérieur à l'allopurinol 300 mg/j pour la réduction de l'uricémie dans la goutte → utilisé dans le SLN si intolérance à l'allopurinol + alcalinisation des urines : citrate de potassium ou de sodium → maintenir le pH urinaire 6,5–7,0 → améliore la solubilité des urates + de la xanthine → réduit le risque de lithiase → bicarbonate de sodium possible + hydratation abondante : >2 L/m²/j → prévention de la lithiase et de la néphropathie → rasburicase (Fasturtec) : uricase recombinante → réduit rapidement l'uricémie → utilisée en urgence si hyperuricémie sévère avec risque de néphropathie aiguë → non indiquée en traitement chronique du SLN + surveillance du traitement : uricémie + uricosurie → NFS (anémie hémolytique si G6PD déficient + allopurinol aggravant) → créatinine + échographie rénale annuelle | Seegmiller 1967 — Science : HPRT + allopurinol dans le SLN → efficacité sur l'uricémie → Schumacher 2008 — NEJM (CONFIRMS trial) : febuxostat 80–120 mg vs allopurinol 300 mg → uricémie + Jinnah 2010 — Journal of Inherited Metabolic Disease : SLN + traitement → allopurinol + hyperuricémie + neurologie + Micheli 2005 — European Journal of Pediatric Neurology : prise en charge du SLN + allopurinol + neurologie + Torres 2007 : formes alléliques + traitement + Braun 2020 — Molecular Genetics and Metabolism : SLN actualisé → INESSS Québec + RAMQ : allopurinol remboursé dans les indications métaboliques + febuxostat remboursé dans les indications reconnues + CHU Ste-Justine + CHUSJ : suivi des maladies métaboliques rares + spécialiste en biochimie médicale + génétique + rhumatologie pédiatrique + neurologie pédiatrique |
| Prise en charge neurologique, comportements d'automutilation et soutien Dystonie — baclofène — diazépam — contention physique protectrice — protection dentaire — gabaergique — halopéridol — S-adénosylméthionine — thérapie comportementale — fauteuil roulant — qualité de vie — conseil génétique — pronostic |
Prise en charge neurologique et des comportements d'automutilation : comprendre les comportements d'automutilation dans le SLN : les comportements d'automutilation du SLN sont compulsifs + neurobiologiques → PAS une automutilation intentionnelle + délibérée → le patient souffre de ses propres blessures + lutte contre ces comportements → demande souvent à être retenu (les patients demandent à être liés ou portent des attelles) → aggravation lors du stress + de la fatigue + de la maladie → la compréhension de ce caractère involontaire est fondamentale pour les soignants + les familles → ; traitement pharmacologique des manifestations neurologiques : dystonie : baclofène (agoniste GABA-B) : 5–10 mg × 3/j → réduit la spasticité + la dystonie → Jinnah 2010 : baclofène + SLN → bénéfice sur la dystonie → diazépam (benzodiazépine) : anxiolyse + réduction des crises dystoniques + toxine botulinique (Botox) : injections locales dans les muscles dystones + clonazépam : si composante épileptique associée → levodopa-carbidopa (Sinemet) : L-Dopa + SLN → les données sont décevantes → n'améliore pas l'automutilation (peut même l'aggraver) → utilisé avec prudence si amélioration de la fonction motrice documentée + halopéridol (antagoniste D₂) : certains case reports → réduction de l'automutilation → données limitées → non recommandé en routine → S-adénosylméthionine (SAM-e) : précurseur de la synthèse des bases puriques → utilisé dans certains centres avec résultats anecdotiques + stimulation cérébrale profonde (SCP — DBS) : ciblant le globus pallidus interne (GPi) ou le noyau sous-thalamique (STN) → données limitées mais prometteuses pour la dystonie et les comportements d'automutilation dans les formes sévères → Mohn 2021 — Molecular Genetics and Metabolism : SCP + SLN → quelques cas + résultats variables + protection physique — mesures indispensables : contention physique protectrice : attelles de coude (pour prévenir les morsures en limitant la flexion du coude) + gants rembourrés + manchons protecteurs → systèmes de contention permettant une certaine liberté de mouvement + soins dentaires : extraction des dents (incisives +++) : controversée mais souvent nécessaire pour prévenir les morsures + OU prothèses dentaires en acrylique souple (protège sans extraction) → protection buccale continue + alimentation : mixée ou semi-liquide → gastrostomie si dysphagie sévère compromettant la nutrition → réhabilitation et qualité de vie : communication augmentative et alternative (CAA) si dysarthrie sévère → fauteuil roulant motorisé adapté → accompagnement psychologique des familles → groupes de soutien → programme d'éducation spécialisée → conseil génétique : mères porteuses obligatoires si garçon atteint et mère non mutation de novo → dépistage des sœurs + cousines → diagnostic prénatal + DPI offerts | Jinnah 2010 — Journal of Inherited Metabolic Disease : prise en charge neurologique + comportements d'automutilation + SLN → revue internationale complète + Mohn 2021 — Molecular Genetics and Metabolism : SCP + SLN → données préliminaires + Micheli 2005 — European Journal of Pediatric Neurology : SLN → neurologie + traitement + comportements + Lesch 1964 — American Journal of Medicine : description fondatrice + Braun 2020 — Molecular Genetics and Metabolism : SLN actualisé → génomique + phénotype + traitement + SSIEM (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) : SLN → guidelines maladies métaboliques rares → CHU Ste-Justine + CHUSJ Québec : prise en charge multidisciplinaire SLN → génétique + neurologie pédiatrique + rhumatologie pédiatrique + orthophonie + ergothérapie + soins dentaires spécialisés + INESSS Québec + RAMQ : allopurinol + baclofène + benzodiazépines → remboursés |
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L'allopurinol normalise l'uricémie dans le syndrome de Lesch-Nyhan mais ne corrige pas les manifestations neurologiques ni les comportements d'automutilation — cette distinction est fondamentale à expliquer aux familles : les comportements d'automutilation du SLN sont compulsifs et neurobiologiques — le patient souffre de ses propres blessures et lutte contre ces comportements, mais ne peut les contrôler. Le sable orange dans les couches d'un nourrisson de sexe masculin doit faire évoquer une lithiase uratique et déclencher le dosage de l'uricémie et du rapport urate/créatinine urinaires. Le diagnostic repose sur le dosage de l'activité HPRT dans les érythrocytes et la confirmation moléculaire (séquençage HPRT1).
Situations nécessitant une prise en charge spécialisée urgente ou prioritaire
Nourrisson de sexe masculin avec coliques (pleurs + agitation) + hématurie macroscopique ou sable orange visible dans les couches + infections urinaires récidivantes + uricémie très élevée sur le bilan → syndrome de Lesch-Nyhan à exclure → bilan urgent : uricémie + rapport urate/créatinine urinaires + échographie rénale + dosage HPRT érythrocytes → consultation en génétique médicale et biochimie médicale → CHU Ste-Justine ou CHUSJ → initiation de l'allopurinol dès la confirmation du diagnostic + hydratation abondante + alcalinisation des urines.
Enfant avec SLN connu + morsures sévères entraînant des plaies profondes + ou risque de mutilation irréversible (doigt + lèvre + œil) → urgence de protection physique → contention immédiate + attelles de coude + gants protecteurs → consultation dentaire spécialisée pour discuter la protection buccale + ou l'extraction des incisives → réévaluation de l'anxiété associée + traitement du stress déclencheur + discussion de la gastrostomie si dysphagie menaçant la nutrition.
Patient avec SLN + crise dystonique sévère + opisthotonos + détresse respiratoire + apnée → crise dystonique grave → consultation neurologique urgente → diazépam IV ou rectal + bacloféne intraveineux si disponible + ou midazolam IM → positionnement sécurisé → si apnée → intubation + ventilation mécanique → rechercher un facteur déclenchant (infection + douleur + stress) → réévaluation du traitement de fond (dose de baclofène + benzodiazépines).
Consult at Clinique Omicron
Les médecins de Clinique Omicron peuvent identifier les signes évocateurs du syndrome de Lesch-Nyhan (sable orange dans les couches + retard psychomoteur + dystonie chez un garçon), prescrire le bilan biologique initial (uricémie + rapport urate/créatinine urinaires), orienter en urgence vers un centre spécialisé en maladies métaboliques rares (CHU Ste-Justine + CHUSJ), et assurer le suivi de l'uricémie et de la fonction rénale chez les patients diagnostiqués sous allopurinol. Des consultations sont disponibles dans plusieurs points de service au Québec et en télémédecine. Pour prendre rendez-vous, visitez cliniqueomicron.ca.
Le contenu de cette page est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas l'avis d'un médecin, d'un généticien ou d'un neuropédiatre. Le syndrome de Lesch-Nyhan est une maladie métabolique rare nécessitant une prise en charge multidisciplinaire spécialisée. Les comportements d'automutilation sont d'origine neurobiologique et non intentionnelle — ils requièrent une compréhension et une compassion particulières de la part des soignants et des familles.
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